Ändringar i läkemedelslagstiftningen m.m.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/1

(Rättsakter vilkas publicering är obligatorisk)

EUROPAPARLAMENTETS OCH RÅDETS DIREKTIV 2001/82/EG

av den 6 november 2001

om upprättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska läkemedel

EUROPAPARLAMENTET OCH EUROPEISKA UNIONENS RÅD HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV

med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska gemenskapen, särskilt artikel 95 i detta,

med beaktande av kommissionens förslag,

med beaktande av Ekonomiska och sociala kommitténs yttran- de (1),

i enlighet med förfarandet i artikel 251 i fördraget (2), och

av följande skäl:

(1)Rådets direktiv 81/851/EEG av den 28 september 1981 om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om veterinärmedicinska läkemedel (3), rådets direktiv 81/852/EEG av den 28 september 1981 om tillnärm- ning av medlemsstaternas lagstiftning om analytiska, far- makologiska, toxikologiska och kliniska normer och prövningsplaner för prövning av veterinärmedicinska läkemedel (4), rådets direktiv 90/677/EEG av den 13 december 1990 som utvidgar räckvidden av direktivet 81/851/EEG om tillnärmning av medlemsstaternas lags- tiftning om veterinärmedicinska läkemedel och fastställer ytterligare bestämmelser om immunologiska veterinär- medicinska läkemedel (5), rådets direktiv 92/74/EEG av den 22 september 1992 om utökad räckvidd för direktiv 81/851/EEG om tillnärmning av medlemsstaternas lag- stiftning om veterinärmedicinska läkemedel och faststäl- lande av ytterligare bestämmelser som rör homeopatika avsedda för djur (6) har undergått flera och omfattande ändringar. För att skapa klarhet och av rationella skäl bör därför en kodifiering företas av nämnda direktiv genom att sammanföra dem till en enda text.

(1) EGT C 75, 15.3.2000, s. 11.

(2) Europaparlamentets yttrande av den 3 juli 2000 (ännu ej offentlig- gjort i EGT) och rådets beslut av den 27 september 2001.

(3) EGT L 317, 6.11.1981, s. 1. Direktivet senast ändrat genom kom- missionens direktiv 2000/37/EG (EGT L 139, 10.6.2000, s. 25).

(4) EGT L 317, 6.11.1981, s. 16. Direktivet senast ändrat genom kom- missionens direktiv 1999/104/EG (EGT L 3, 6.1.2000, s. 18).

(5) EGT L 373, 31.12.1990, s. 26. (6) EGT L 297, 13.10.1992, s. 12.

(2)Det främsta syftet med alla föreskrifter som reglerar till- verkningen och distributionen av veterinärmedicinska läkemedel måste vara att värna om folkhälsan.

(3)Härvid gäller dock att detta syfte måste uppnås genom medel som inte hindrar utvecklingen av industri och handel med läkemedel inom gemenskapen.

(4)Bland de medlemsstater som redan har vissa bestämmel- ser som fastställts genom lagar eller andra författningar och som rör veterinärmedicinska läkemedel finns viktiga principiella skillnader. Detta leder till att handeln med läkemedel inom gemenskapen hindras och påverkar därigenom direkt etableringen av den inre marknadens funktion.

(5)Sådana hinder måste följaktligen avlägsnas, något som nödvändiggör en tillnärmning av de relevanta bestäm- melserna.

(6)Av hänsyn till folkhälsan och de veterinärmedicinska läkemedlens fria rörlighet är det nödvändigt för de ansvariga myndigheterna att i fråga om godkända veteri- närmedicinska läkemedel ha tillgång till all relevant information i form av godkända sammanfattningar av läkemedlens viktigare kännetecken.

(7)Med undantag av sådana läkemedel som omfattas av det centraliserade förfarande för gemenskapstillstånd som införts genom rådets förordning (EEG) nr 2309/93 av den 22 juli 1993 om gemenskapsförfaranden för god- kännande för försäljning av och tillsyn över humanläke- medel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet (7) bör ett godkännande för försäljning av ett veterinärmedi- cinskt läkemedel utfärdat av behörig myndighet i en medlemsstat erkännas av de ansvariga myndigheterna i övriga medlemsstater, såvida det inte finns starka skäl att anta att det veterinärmedicinska läkemedlet, om det godkänns, kan medföra risker för människors eller djurs hälsa eller för miljön. I händelse av tvist mellan med- lemsstaterna om ett läkemedels kvalitet, säkerhet eller verkan bör en vetenskaplig utvärdering av frågan göras

(7) EGT L 214, 24.8.1993, s. 1 Förordningen ändrad genom kommis- sionens förordning (EG) nr 649/98 (EGT L 88, 24.3.1998, s. 7).

L 311/2	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

på gemenskapsnivå, och denna utvärdering bör leda till ett enhetligt beslut inom det omdiskuterade området som skall vara bindande för berörda medlemsstater. Sådana beslut bör antas genom ett påskyndat förfarande som säkerställer ett nära samarbete mellan kommissio- nen och medlemsstaterna.

(8)I detta syfte bör inrättas en kommitté för veterinärmedi- cinska läkemedel som bör höra under den europeiska läkemedelsmyndigheten vilken inrättades genom ovan- nämnda förordning (EEG) nr 2309/93.

(9)Detta direktiv utgör ett viktigt steg på vägen mot målet att uppnå en fri rörlighet för veterinärmedicinska läke- medel. För att förverkliga detta kommer det att behövas nya åtgärder för att avlägsna de återstående hindren mot en fri rörlighet, med ledning särskilt av de erfarenheter som samlats inom den nämnda kommittén för veterinär- medicinska läkemedel.

(10)Fodermedel som innehåller läkemedel faller inte inom tillämpningsområdet för detta direktiv. Det är dock nöd- vändigt, såväl av folkhälsoskäl som av ekonomiska orsa- ker, att förbjuda användning av icke godkända läkeme- del för framställning av foderläkemedel.

(11)Begrepp sådana som skadlighet och terapeutisk effekt kan endast bedömas i förhållande till varandra och har endast en relativ innebörd, beroende på den vetenskap- liga kunskapens utveckling och läkemedlets avsedda användning. De uppgifter och den dokumentation som skall åtfölja ansökan om att få släppa ut ett veterinär- medicinskt läkemedel på marknaden måste visa att för- delarna med effekten uppväger de potentiella riskerna. Om inte detta visas måste ansökan avslås.

(12)Godkännande för försäljning bör vägras om läkemedlet saknar terapeutisk effekt eller om effekten är otillräckligt dokumenterad. Med terapeutisk effekt skall avses den effekt som utlovas av tillverkarna.

(13)Godkännande för försäljning bör vägras om den angivna karenstiden är otillräcklig för att eliminera de hälsorisker som härrör från restmängder.

(14)Innan godkännande för försäljning för ett immunolo- giskt veterinärmedicinskt läkemedel kan utfärdas måste tillverkaren styrka sin förmåga att uppnå likformighet mellan tillverkningsstaterna.

(15)De ansvariga myndigheterna bör även bemyndigas att förbjuda användning av ett immunologiskt veterinär- medicinskt läkemedel när det behandlade djurets immu- nologiska reaktion inverkar på genomförandet av ett nationellt program för diagnos, utrotande eller kontroll av djursjukdom.

(16)I första hand är det önskvärt att förse användare av homeopatika med tydliga uppgifter om deras homeopa- tiska karaktär och med tillräckliga garantier för deras kvalitet och säkerhet.

(17)Bestämmelserna i fråga om tillverkningen, kontrollen och inspektionen av homeopatika avsedda för djur måste harmoniseras för att tillåta fri rörlighet inom hela gemenskapen för säkra medel av god kvalitet.

(18)Med hänsyn till de speciella egenskaperna hos homeopa- tika, såsom deras mycket låga innehåll av verksamma beståndsdelar och svårigheten att tillämpa konventio- nella statistiska metoder på dem i samband med kliniska prövningar, är det lämpligt att erbjuda ett särskilt, för- enklat registreringssystem för de traditionella homeopa- tika som släpps ut på marknaden utan terapeutiska indi- kationer i en beredningsform och med en dosering som inte innebär någon risk för djuret.

(19)Sedvanliga bestämmelser om tillstånd att försälja läke- medel bör tillämpas på homeopatika avsedda för djur, som säljs med terapeutiska indikationer eller i en form som kan innebära risker vilka måste vägas mot deras förväntade terapeutiska effekt. Medlemsstaterna bör ha möjlighet att tillämpa särskilda regler för att utvärdera de undersökningar och prövningar som är avsedda att styrka säkerheten hos och effektiviteten av dessa medel vid användning på sällskapsdjur och exotiska djurarter, under förutsättning att de låter kommissionen ta del av dem.

(20)För att förbättra skyddet av människors och djurs hälsa och undvika onödigt dubbelarbete vid granskningen av ansökningar om godkännande för försäljning för veteri- närmedicinska läkemedel bör medlemsstaterna systema- tiskt utarbeta prövningsrapporter för varje veterinär- medicinskt läkemedel som de godkänner och på begäran utbyta rapporter. Vidare bör en medlemsstat kunna avbryta granskningen av en ansökan om godkännande för försäljning för ett veterinärmedicinskt läkemedel som samtidigt är föremål för pågående bedömning i en annan medlemsstat i syfte att senare erkänna det beslut som fattas av denna medlemsstat.

(21)För att underlätta rörligheten över gränserna för veteri- närmedicinska läkemedel och undvika att de kontroller som har utförts i en medlemsstat upprepas i en annan

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/3

medlemsstat, bör veterinärmedicinska läkemedel vara underkastade minimikrav i fråga om tillverkning och import från tredje land och tillstånd i samband därmed.

(22)Kvalitén hos de veterinärmedicinska läkemedel som till- verkats inom gemenskapen bör garanteras genom att kräva att principerna om god tillverkningssed respekte- ras i fråga om läkemedel oavsett deras slutliga destina- tion.

(23)Åtgärder bör också vidtas för att säkerställa att distribu- törer av veterinärmedicinska läkemedel innehar tillstånd av medlemsstaterna och för ordentliga register.

(24)Normer och prövningsplaner om hur veterinärmedi- cinska läkemedel skall undersökas och prövas är ett effektivt led i kontrollen av dessa produkter och därmed i skyddet av folkhälsan och kan underlätta rörligheten för dessa produkter genom att det fastställs enhetliga regler för hur undersökningarna och prövningarna skall utföras och hur ansökningshandlingarna skall samman- ställas. Det ger de ansvariga myndigheterna möjlighet att fatta sina beslut med ledning av enhetliga undersök- ningar och utifrån enhetliga kriterier, vilket bidrar till att undvika skillnader i bedömningen.

(25)Det finns anledning att mera exakt specificera de fall i vilka resultaten av farmakologiska och toxikologiska undersökningar eller kliniska prövningar inte behöver redovisas för att få godkännande för försäljning för ett veterinärmedicinskt läkemedel som i allt väsentligt mot- svarar en originalprodukt och samtidigt säkerställa att innovativa företag inte missgynnas. Det finns å andra sidan allmänpolitiska skäl för att inte upprepa undersök- ningar på djur utan övergripande skäl.

(26)Efter det att den inre marknaden inrättats skall undantag från den särskilda kvalitetskontrollen av veterinärmedi- cinska läkemedel som importeras från tredje länder endast kunna göras, om gemenskapen har vidtagit lämp- liga åtgärder för att säkerställa att de nödvändiga kon- trollerna utförs i det exporterande landet.

(27)För att säkerställa den fortsatta säkerheten hos veterinär- medicinska läkemedel efter att de släppts ut på mark- naden är det nödvändigt att tillse att systemen för säker- hetsövervakning inom gemenskapen kontinuerligt anpassas till den vetenskapliga och tekniska utveckling- en.

(28)Med tanke på skyddet av folkhälsan bör relevanta upp- gifter som rör biverkningar hos människor och som är förbundna med användningen av veterinärmedicinska läkemedel samlas in och utvärderas.

(29)Systemen för säkerhetsövervakning bör utformas med hänsyn till tillgängliga uppgifter om bristande effektivi- tet.

(30)Insamling av uppgifter som rör biverkningar på grund av icke avsedd användning (”off-label”-användning), bedömning av karensperioden och potentiella miljöpro- blem kan bidra till förbättrade regelbundna kontroller av rätt användning av veterinärmedicinska läkemedel.

(31)Det är nödvändigt att beakta de förändringar som är resultatet av internationell harmonisering av definitioner, terminologi och teknisk utveckling inom säkerhetsöver- vakningens område.

(32)Avsikten med den ökade användningen av elektroniska kommunikationsmedel för information om biverkningar av veterinärmedicinska läkemedel som säljs inom gemenskapen är att göra det möjligt att samla rappor- teringen om biverkningar till ett enda ställe i gemenska- pen och samtidigt säkerställa att dessa uppgifter medde- las de ansvariga myndigheterna i alla medlemsstater.

(33)Det ligger i gemenskapens intresse att säkerställa att sys- temen för säkerhetsövervakning av veterinärmedicinska läkemedel som centralt godkänns för försäljning och veterinärmedicinska läkemedel som godkänns för försälj- ning genom andra förfaranden överensstämmer med varandra.

(34)Innehavare av godkännanden för försäljning bör dess- utom vara aktivt ansvariga för fortlöpande säkerhets- övervakning av de veterinärmedicinska läkemedel som de släpper ut på marknaden.

(35)De åtgärder som krävs för att genomföra detta direktiv bör antas i enlighet med rådets beslut 1999/468/EG av den 28 juni 1999 om de förfaranden som skall tillämpas vid utövandet av kommissionens genomförandebefogen- heter (1).

(36)För att förbättra skyddet av människors hälsa är det nödvändigt att fastställa att livsmedel inte får härröra från djur som har använts vid kliniska prövningar av veterinärmedicinska läkemedel, såvida inte ett gräns- värde har fastställts för restmängder av det aktuella läke- medlet enligt bestämmelserna i rådets förordning (EEG) nr 2377/90 av den 26 juni 1990 om inrättandet av ett gemenskapsförfarande för att fastställa maximalt tillåtna restmängder av veterinärmedicinska läkemedel i livs- medel med animaliskt ursprung (2).

(37)Kommissionen bör bemyndigas att besluta om de änd- ringar som krävs i bilaga 1 för anpassning till de veten- skapliga och tekniska framstegen.

(1) EGT L 184, 17.7.1999, s. 23.

(2) EGT L 224, 18.8.1990, s. 1. Förordningen senast ändrad genom kommissionens förordning (EG) nr 1274/2001 (EGT L 175, 28.6.2001, s. 14).

L 311/4	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

(38)Detta direktiv får inte påverka medlemsstaternas förplik- telser vad gäller de tidsgränser för införlivande i natio- nell lagstiftning som fastställs i bilaga 2 del B.

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.

AVDELNING I

DEFINITIONER

Artikel 1

I detta direktiv används följande beteckningar med de betydel- ser som här anges:

1. Farmaceutisk specialitet:

varje färdigberett läkemedel som försäljs under ett särskilt namn och i en särskild förpackning.

2. Veterinärmedicinskt läkemedel:

varje substans eller kombination av substanser som tillhanda- hålls för att behandla eller förebygga sjukdom hos djur.

Varje substans eller kombination av substanser som är avsedd att tillföras djur i syfte att ställa diagnos eller att återställa, kor- rigera eller modifiera fysiologiska funktioner hos djuret anses också vara ett veterinärmedicinskt läkemedel.

3. Färdigberett veterinärmedicinskt läkemedel:

varje veterinärmedicinskt läkemedel som färdigställts i förväg, som inte svarar mot definitionen på farmaceutiska specialiteter och som saluförs i sådan form att det kan användas utan vidare bearbetning.

4. Substans:

varje ämne oavsett ursprung, såsom

—humant, t.ex.

blod och blodprodukter från människa,

—animaliskt, t.ex.

mikroorganismer, hela djur, delar av organ, animala sekret, toxiner, extrakt, blodprodukter,

—vegetabiliskt, t.ex.

mikroorganismer, växter, växtdelar, växtsekret, extrakter,

—kemiskt, t.ex.

grundämnen, naturligt förekommande kemiska ämnen samt kemiska produkter erhållna genom kemisk omvand- ling eller syntes.

5. Förblandning för foderläkemedel:

varje veterinärmedicinskt läkemedel som färdigställts i förväg för att användas senare för framställning av foderläkemedel

6. Foderläkemedel:

varje blandning av ett eller flera veterinärmedicinska läkemedel och ett eller flera fodermedel, som färdigställts före försäljning och är avsett att ges till djur utan föregående bearbetning, på grund av sina botande eller förebyggande egenskaper eller andra egenskaper som anges i punkt 2.

7. Immunologiskt veterinärmedicinskt läkemedel:

ett veterinärmedicinskt läkemedel som administreras till djur för att framkalla aktiv eller passiv immunitet eller för att dia- gnosticera djurens immunstatus.

8. Homeopatikum avsett för djur:

varje veterinärmedicinskt medel som framställts av s. k. stam- beredningar (produkter, substanser eller kompositioner) samt enligt en homeopatisk tillverkningsmetod som beskrivs i Euro- peiska farmakopén eller, om så inte är fallet, i de farmakopéer som för närvarande används officiellt i medlemsstaterna.

Ett homeopatikum avsett för djur kan även innehålla ett antal farmaceutiska beståndsdelar.

9. Läkemedelsfri tid:

den period som under normala användningsbetingelser måste förflyta från det att det veterinärmedicinska läkemedlet senast ges till djur till dess att livsmedel framställs från sådana djur, i syfte att säkerställa att dessa livsmedel inte innehåller några restmängder utöver de enligt förordning (EEG) nr 2377/90 fastställda maximigränserna.

10. Biverkning:

skadlig och oavsedd reaktion, som inträffar vid doser som nor- malt används på djur vid profylax, diagnos, behandling av sjuk- domar eller för att påverka fysiologiska funktioner.

11. Biverkningar hos människor:

en reaktion som är skadlig och oavsedd och som uppträder hos en människa som en följd av att personen exponerats för ett veterinärmedicinskt läkemedel.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/5

12. Allvarlig biverkning:

biverkning som leder till döden, är livshotande, leder till allvar- lig aktivitetsbegränsning eller funktionsnedsättning, utgörs av en medfödd anomali eller defekt, eller långvariga symptom hos det behandlade djuret.

13. Oförutsedd biverkning:

biverkning som med avseende på karaktär, allvarlighetsgrad eller resultat inte överensstämmer med sammanfattningen av produktens viktigaste egenskaper.

14. Periodiska säkerhetsrapporter:

de periodiska rapporter som innehåller de register som avses i artikel 75.

15.Övervakningsundersökning efter det att produkten släppts ut på marknaden:

en farmakoepidemiologisk undersökning eller klinisk prövning som utförs enligt villkoren i godkännandet för försäljning, i syfte att identifiera och utreda en säkerhetsrisk som rör ett godkänt veterinärmedicinskt läkemedel.

16. Icke avsedd användning ('off-label' -användning):

en användning av ett veterinärmedicinskt läkemedel som inte överensstämmer med sammanfattningen av produktens vikti- gaste egenskaper, inbegripet felaktig användning och allvarligt missbruk av läkemedlet.

17. Distribution av veterinärmedicinska läkemedel:

all verksamhet som innefattar inköp, försäljning, import, export eller alla andra kommersiella transaktioner med veteri- närmedicinska läkemedel oavsett om de sker i vinstsyfte eller ej, med undantag av

—leverans från en tillverkare av veterinärmedicinska läkeme- del som själv framställt dem,

—detaljhandelsleverans av veterinärmedicinska läkemedel av personer som har tillstånd därtill i enlighet med artikel 66.

18. Myndighet:

Europeiska läkemedelsmyndigheten som inrättats genom för- ordning (EEG) nr 2309/93.

19. Risk för människors eller djurs hälsa eller för miljön:

alla risker som hänför sig till det veterinärmedicinska läkemed- lets kvalitet, säkerhet och effekt.

AVDELNING II

TILLÄMPNINGSOMRÅDE

Artikel 2

Bestämmelserna i detta direktiv skall tillämpas på veterinär- medicinska läkemedel som saluförs i form av bl.a. läkemedel, färdigberedda veterinärmedicinska läkemedel eller förbland- ningar för foderläkemedel.

Artikel 3

Bestämmelserna i detta direktiv skall inte tillämpas på

1.foderläkemedel enligt rådets direktiv 90/167/EEG av den 26 mars 1990 om fastställande av villkor för framställning, utsläppande på marknaden och användning av foderläke- medel inom gemenskapen (1).

Foderläkemedel får dock endast framställas med hjälp av förblandningar som har godkänts i enlighet med detta direktiv.

2.Inaktiverade immunologiska veterinärmedicinska läkemedel som tillverkats av patogener och antigener som erhållits från ett djur eller från djur tillhörande en besättning och som används för behandling av detta djur eller djuren i ifrågavarande besättning på samma ort.

3.Varje läkemedel som beretts på apotek enligt ett recept som utfärdats för ett enskilt djur (dvs. receptpliktiga läke- medel).

4.Varje läkemedel som beretts på apotek enligt en farmako- péföreskrift och är avsett att säljas direkt till slutanvändaren (dvs. icke receptpliktiga läkemedel).

5.Veterinärmedicinska läkemedel baserade på radioaktiva iso- toper.

6.Sådana tillsatser som täcks av rådets direktiv 70/524/EEG av den 23 november 1970 om fodertillsatser (2) när dessa blandas med djurfoder och tillsatser till djurfoder i enlighet med samma direktiv.

Emellertid får medlemsstaterna när de tillämpar artikel 10.1 c och 10.2 beakta de läkemedel som avses i punkterna 3 och 4 i första stycket.

Artikel 4

1. Medlemsstaterna får föreskriva att detta direktiv inte skall tillämpas på icke aktiverade immunologiska veterinärmedi- cinska läkemedel som tillverkats av patogener och antigener som erhållits från ett djur eller från djur tillhörande en besätt- ning och som används för behandling av detta djur eller djuren i ifrågavarande besättning på samma ort.

(1) EGT L 92, 7.4.1990, s. 42.

(2) EGT L 270, 14.12.1970, s. 1. Direktivet senast ändrat genom kom- missionens förordning (EG) nr 45/1999 (EGT L 6, 12.1.1999, s. 3.)

L 311/6	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

2. Medlemsstaterna får inom sitt territorium medge undan- tag från bestämmelserna i artiklarna 5, 7 och 8 vad gäller vete- rinärmedicinska läkemedel som är avsedda enbart för akvarie- fiskar, burfåglar, brevduvor, terrariedjur och smågnagare, för- utsatt att dessa preparat inte innehåller substanser vilkas användning kräver veterinärkontroll och att alla nödvändiga åtgärder har vidtagits för att förebygga obehörig användning av preparaten för andra djurarter.

AVDELNING III

SALUFÖRING

KAPITEL 1

Tillstånd för saluföring

Artikel 5

Ett veterinärmedicinskt läkemedel får saluföras i en medlems- stat endast om den ansvariga myndigheten i medlemsstaten meddelat godkännande för försäljning enligt detta direktiv eller om godkännande har meddelats enligt förordning (EEG) nr 2309/93.

Artikel 6

För att ett veterinärmedicinskt läkemedel som är avsett att administreras till livsmedelsproducerande djur, skall få godkän- nande, skall de aktiva substanserna som det innehåller nämnas i bilaga 1, 2 eller 3 till förordning (EEG) nr 2377/90.

Artikel 7

En medlemsstat får om hälsoläget så kräver tillåta försäljning eller administrering till djur av veterinärmedicinska läkemedel för vilka godkännande för försäljning utfärdats i en annan medlemsstat i enlighet med detta direktiv.

Artikel 8

I händelse av en svår sjukdomsepidemi får medlemsstaterna tillfälligt tillåta användning av immunologiska veterinärmedi- cinska läkemedel utan godkännande för försäljning, när ett lämpligt medel saknas och efter att ha informerat kommissio- nen om de närmare villkoren för deras användning.

Artikel 9

Ett veterinärmedicinskt läkemedel får administreras till djur endast om godkännande för försäljning föreligger, utom i sam- band med de undersökningar av veterinärmedicinska läkemedel som avses i artikel 12.3 j, för vilka medgivande lämnats av de ansvariga nationella myndigheterna efter anmälan eller bemyn- digande i enlighet med gällande nationell lagstiftning.

Artikel 10

1. När det inte finns något godkänt veterinärmedicinskt läkemedel för ett sjukdomstillstånd får medlemsstaterna i exceptionella fall – för att undvika att de berörda djuren vållas otillbörligt lidande – till ett djur eller till ett litet antal djur i en bestämd besättning genom veterinär eller under hans/hennes personliga ansvar tillåta administrering

a)av ett veterinärmedicinskt läkemedel som godkänts i den berörda medlemsstaten med stöd av detta direktiv eller med stöd av förordning (EEG) nr 2309/93 för att användas för en annan djurart eller för ett annat tillstånd hos samma djurart, eller

b)av ett läkemedel som i den berörda medlemsstaten omfat- tas av tillstånd att användas på människor med stöd av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (1) eller med stöd av förordning (EEG) nr 2309/93, när det inte finns något medel av det slag som avses under punkt a, eller

c)av ett veterinärmedicinskt läkemedel som beretts för tillfäl- let av en person som är behörig att göra detta enligt den nationella lagstiftningen i enlighet med de villkor som gäl- ler för ett veterinärrecept, när det inte finns något medel av det slag som avses under punkt b och inom ramen för gällande lagstiftning inom den berörda medlemsstaten.

Frasen ”ett djur eller ett litet antal djur i en bestämd besättning” i första stycket innefattar även sällskapsdjur och bör ges en mera flexibel innebörd för små eller exotiska djurarter som inte används för livsmedelsproduktion.

2. Bestämmelserna i punkt 1 skall tillämpas under förutsätt- ning att läkemedlet, när det ges till livsmedelsproducerande djur, endast innehåller substanser som förekommer i ett veteri- närmedicinskt läkemedel som är godkänt för sådana djur inom den berörda medlemsstaten och att i fråga om livsmedelspro- ducerande djur den ansvarige veterinären anger en lämplig läkemedelsfri tid.

Med undantag för de fall då en läkemedelsfri tid angivits för den berörda djurarten skall tillämpas minst följande läkeme- delsfria tider:

7	dagar:	ägg.
7	dagar:	mjölk.
28 dagar:		kött från fjäderfä och däggdjur
		innefattande fett och avfall.
500 temperaturberoende		kött från fisk.
dagar:

(1)	Se s. 67 i detta nr av EGT.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/7

Den karensperiod som avses i andra stycket skall dock inte till- lämpas på homeopatika avsedda för djur vilkas halt av aktiva beståndsdelar är lika med eller lägre än 1 ppm.

Artikel 11

När en veterinär tillämpar artikel 10, skall denne föra ordent- liga journalanteckningar som innefattar datum när djuret undersöktes, uppgifter om ägaren, antalet djur som behandlats, diagnoserna, vilka läkemedel som skrivits ut, vilka doseringar som tillämpats, behandlingstidens längd och vilka karenstider som rekommenderats. Veterinären skall hålla dessa journal- anteckningar tillgängliga för inspektion av de ansvariga myn- digheterna under en tid av minst tre år. Detta krav kan av medlemsstaterna utvidgas till djur vilka inte är livsmedelspro- ducerande djur.

Artikel 12

1.För att erhålla ett godkännande för försäljning för ett veterinärmedicinskt läkemedel som inte berörs av förfarandet enligt förordning (EEG) nr 2309/93 skall en ansökan ges till den ansvariga myndigheten i den berörda medlemsstaten.

2.Ett godkännande för försäljning kan endast ges till en person som är etablerad inom gemenskapen.

3.Ansökan skall åtföljas av följande uppgifter och doku- mentation i enlighet med bilaga 1:

a)Namn eller firma och stadigvarande adress eller registrerat affärsställe för sökanden och, i förekommande fall, motsva- rande uppgifter för tillverkaren eller tillverkarna jämte pro- duktionsställena.

b)Det veterinärmedicinska läkemedlets namn (handelsnamn, generisk benämning med eller utan varumärke eller tillver- karens namn eller vetenskaplig benämning eller formel med eller utan varumärke eller tillverkarens namn).

c)Uppgifter om art och mängd av samtliga beståndsdelar som ingår i det veterinärmedicinska läkemedlet i enlighet med gängse nomenklatur med uteslutande av kemiska brut- toformler och med angivande av de internationella gene- riska benämningar som rekommenderats av Världshälsoor- ganisationen i de fall det finns en sådan benämning.

d)Beskrivning av tillverkningsmetoden.

e)Indikationer, kontraindikationer och biverkningar.

f)Dosering för de olika djurarter för vilka det veterinärmedi- cinska läkemedlet är avsett, dess läkemedelsform, admini- streringssätt och administreringsväg samt förväntad hållbar- hetstid.

g)Om tillämpligt, förklaringar av de försiktighetsmått och säkerhetsåtgärder som bör iakttas vid produktens lagring, när den administreras till djur och vid bortskaffandet av

avfall tillsammans med en anvisning om eventuella risker som produkten kan innebära för omgivningen och männi- skors, djurs eller växters hälsa.

h)Anvisning om den läkemedelsfria tiden. När så krävs skall sökanden föreslå och motivera en toleransnivå för rest- mängder som kan godtas i livsmedel utan risk för kon- sumenten, tillsammans med rutinmetoder för analys som skulle kunna användas av de ansvariga myndigheterna för att spåra restmängder.

i)Beskrivning av de kontrollmetoder som används av tillver- karen (kvalitativ och kvantitativ analys av beståndsdelarna och slutprodukten, specifika undersökningar som avser t.ex. sterilitet, närvaro av pyrogener och tungmetaller, sta- bilitet samt biologiska och toxikologiska undersökningar och undersökningar av mellanprodukter).

j)Resultat av

—fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska undersökningar,

—toxikologiska och farmakologiska undersökningar,

—kliniska prövningar.

k)Sammanfattning i enlighet med artikel 14 av produktens viktigare egenskaper, ett eller flera prover eller modeller av den färdiga förpackning i vilket det veterinärmedicinska läkemedlet skall försäljas tillsammans med packsedeln.

l)Dokument som visar att tillverkaren har behörighet i sitt eget land att tillverka veterinärmedicinska läkemedel.

m)Kopior av eventuella godkännanden för försäljning som erhållits i andra medlemsstater eller i tredje land för det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet samt en förteck- ning över de medlemsstater där granskning pågår av en ansökan om godkännande för försäljning enligt detta direk- tiv. Kopior av den sammanfattning av produktens vikti- gaste egenskaper som den sökande föreslagit enligt artikel 14 eller som den ansvariga myndigheten i medlemsstaten godkänt enligt artikel 25 och kopior av den föreslagna bipacksedeln samt uppgifter om eventuella beslut att vägra tillstånd, som fattats inom gemenskapen eller i tredje land, samt skälen till sådana beslut.

Denna information skall uppdateras regelbundet.

n)I fråga om veterinärmedicinska läkemedel som innehåller nya aktiva substanser som inte nämns i bilaga 1, 2 eller 3 i förordning (EEG) nr 2377/90, en kopia av de handlingar som lämnats in till kommissionen i enlighet med bilaga 5 till förordningen.

L 311/8	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

Artikel 13

1. Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 12.3 j, och utan inskränkning av den lagstiftning som rör skyddet av industriell och kommersiell egendom, gäller följande:

a)sökanden skall inte åläggas att redovisa resultaten av tox- ikologiska och farmakologiska undersökningar och kliniska prövningar om han kan visa något av följande:

i)Antingen att det veterinärmedicinska läkemedlet i allt väsentligt liknar ett läkemedel för vilket utfärdats god- kännande för försäljning i den medlemsstat som berörs av ansökan och att den som innehar godkännandet för originalprodukten har medgivit att de toxikologiska, farmakologiska och/eller kliniska referenser som ingår i ansökningshandlingarna för originalprodukten får användas som stöd för ifrågavarande ansökan.

ii)Genom utförliga hänvisningar till vetenskaplig litteratur visar att beståndsdelen eller beståndsdelarna i det vete- rinärmedicinska läkemedlet har en väl etablerad medi- cinsk användning med erkänd effekt och en godtagbar säkerhetsnivå.

iii)Att det veterinärmedicinska läkemedlet i allt väsentligt motsvarar ett läkemedel som varit godkänt för försälj- ning inom gemenskapen i enlighet med gällande EG- bestämmelser under minst sex år och saluförs i den medlemsstat i vilken ansökan görs. Denna period skall utsträckas till 10 år i fråga om högteknologiska läke- medel [som har godkänts med stöd av det förfarande som inrättats genom artikel 2.5 i rådets direktiv 87/22/EEG (1)]. Vidare får en medlemsstat också utsträcka denna period till 10 år genom ett enda beslut som täcker alla de läkemedel som saluförs inom dess territorium när den anser detta nödvändigt av hänsyn till folkhälsan. Det står medlemsstaterna fritt att inte tillämpa sexårsperioden efter det datum då patentskyd- det för ifrågavarande läkemedel löpt ut.

b)i fråga om nya veterinärmedicinska läkemedel som innehål- ler kända beståndsdelar i en kombination som hittills inte använts för terapeutiskt bruk skall resultaten av toxikolo- giska och farmakologiska undersökningar jämte kliniska prövningar rörande denna kombination ges in, men det skall inte anses nödvändigt att lämna dokumentation för varje enskild beståndsdel.

2.Bilaga 1 skall tillämpas på motsvarande sätt i de fall hän- visning görs till publicerade data i enlighet med punkt 1 a ii.

Artikel 14

Sammanfattningen av produktens viktigare egenskaper skall innehålla följande uppgifter:

1. Det veterinärmedicinska läkemedlets namn.

(1) EGT L 15, 17.1.1987, s. 38. Direktivet upphävt genom direktiv 93/41/EEG (EGT L 214, 24.8.1993, s. 40).

2.Uppgifter om art och mängd av de aktiva beståndsdelar och hjälpämnen som det är nödvändigt att känna till för att tillföra läkemedlet korrekt. De internationella generiska benämningar som rekommenderas av Världshälsoorganisa- tionen skall användas i de fall sådana benämningar finns eller, om sådana benämningar saknas, gängse generiska benämning eller en kemisk beskrivning.

3.Läkemedelsform.

4.Farmakologiska egenskaper och, i den mån denna infor- mation är av värde för behandlingen, farmakokinetiska uppgifter.

5.Kliniska uppgifter om

5.1vilka djurarter läkemedlet är avsett för,

5.2indikationer för användningen med angivande av vilka djurarter läkemedlet är avsett för,

5.3kontraindikationer,

5.4biverkningar (frekvens och svårighetsgrad),

5.5särskilda försiktighetsåtgärder vid användningen,

5.6användning under dräktighet och laktation,

5.7interaktion med andra läkemedel och andra former av interaktion,

5.8dosering och administreringssätt,

5.9överdosering (symtom, akuta åtgärder, antidoter) (om så erfordras),

5.10särskilda varningar för varje djurart som kommer ifråga,

5.11läkemedelsfria tider,

5.12särskilda försiktighetsåtgärder som skall vidtas av den som administrerar läkemedlet till djur.

6.Farmaceutiska uppgifter om

6.1viktigare inkompatibiliteter,

6.2hållbarhetstid, om så erfordras efter upplösning av läkemedlet eller efter det att behållaren öppnats för- sta gången,

6.3särskilda försiktighetsåtgärder vid lagring,

6.4arten och innehållsämnen i behållaren,

6.5särskilda försiktighetsåtgärder vid bortskaffande av läkemedel som inte använts eller eventuellt avfall.

7.namn eller firma och stadigvarande adress eller registrerat affärsställe för innehavaren av godkännandet för försälj- ning.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/9

Artikel 15

1. Medlemsstaterna skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att säkerställa att de i artiklarna 12.3 h, 12.3 i, 12.3 j och 13.1 uppräknade dokumenten och uppgifterna sammanställs av experter som har den tekniska och yrkesmässiga kompetens som är nödvändig innan de överlämnas till de behöriga myn- digheterna.

Dessa dokument och uppgifter skall undertecknas av de berörda experterna.

2. Alltefter deras särskilda kompetens skall experternas upp- gift vara

a)att utföra det arbete som ligger inom deras särskilda kom- petensområde (analys, farmakologi och liknande experi- mentella vetenskaper, kliniska prövningar) och att objektivt beskriva de uppnådda resultaten både kvantitativt och kva- litativt,

b)att i överensstämmelse med bilaga 1 beskriva de iakttagel- ser som de har gjort och speciellt redovisa

i)vad beträffar analytikerna, i vad mån läkemedlet över- ensstämmer med den uppgivna sammansättningen och därvid framlägga all den dokumentation som ligger till grund för de metoder för tillverkningskontroll som till- verkaren skall använda,

ii)vad beträffar farmakologerna och specialisterna med särskild kompetens

—läkemedlets toxicitet och dess farmakologiska egen- skaper,

—i vad mån det efter tillförsel av det veterinärmedi- cinska läkemedlet vid normal användning enligt föreskrift och under iakttagande av den angivna läkemedelsfria tiden, finns rester i livsmedel från behandlade djur som kan innebära hälsorisker för konsumenterna,

iii)vad beträffar klinikerna, i vad mån man hos de djur som behandlats med läkemedlet har kunnat konstatera effekter som svarar mot de uppgifter som tillverkaren lämnat i enlighet med artikel 12 och artikel 13.1, huru- vida läkemedlet tolereras väl av djuren, vilken dosering som rekommenderas samt eventuella kontraindikatio- ner och biverkningar,

c)att motivera ett eventuellt åberopande av den publicerade dokumentation som avses i artikel 13.1 e ii på de villkor som avses i bilaga 1.

3. Experternas utförliga rapporter skall utgöra en del av den dokumentation som sökanden skall lämna in till de ansvariga myndigheterna. En kortfattad meritförteckning för experten skall bifogas varje rapport.

KAPITEL 2

Särskilda bestämmelser som tillämpas på homeopatika avsedda för djur

Artikel 16

1.Medlemsstaterna skall se till att homeopatika avsedda för djur, som tillverkas och försäljs inom gemenskapen är registre- rade eller godkända enligt bestämmelserna i artikel 17.1–17.2, och artiklarna 18 och 19. Varje medlemsstat skall ta vederbör- lig hänsyn till registreringar och godkännanden som tidigare utfärdats i en annan medlemsstat.

2.En medlemsstat kan avstå från att inrätta ett särskilt, för- enklat förfarande för registrering av sådana homeopatika avsedda för djur, som avses i artikel 17.1–17.2. En medlems- stat som tillämpar denna bestämmelse skall underrätta kom- missionen om detta. Den berörda medlemsstaten skall, tillåta användning inom sitt territorium av homeopatika avsedda för djur, som registrerats av andra medlemsstater enligt artikel 17.1–17.2 såväl som artikel 18.

Artikel 17

1. Godkännande genom ett särskilt, förenklat registrerings- förfarande kan endast ske avseende sådana homeopatika som uppfyller samtliga följande villkor:

—De skall vara avsedda att administreras till sällskapsdjur eller exotiska djurarter som inte används inom livsmedels- produktionen.

—De skall administreras via en väg som beskrivs i Europeiska farmakopén eller, om sådana uppgifter saknas där, i de far- makopéer som används officiellt i medlemsstaterna.

—Ingen specifik terapeutisk indikation får förekomma i märkningen av det veterinärmedicinska medlet eller i någon åtföljande information.

—Graden av utspädning skall vara tillräcklig för att garantera att medlet är säkert. Särskilt får medlet inte innehålla mer än en del på 10 000 av modertinkturen eller mer än en hundradel av den lägsta dos som används allopatiskt då det gäller aktiva beståndsdelar vilkas förekomst i ett allopatiskt medel medför att veterinärrecept är obligatoriskt.

Samtidigt med registreringen skall medlemsstaterna bestämma vilken klassificering som skall gälla för utlämnandet av medlet.

2. De kriterier och procedurregler som fastställts genom kapitel 3, med undantag för artikel 25, skall tillämpas analo- giskt på det särskilda förenklade registreringsförfarandet för homeopatika avsedda för djur enligt artikel 17.1, med undan- tag för bevis på terapeutisk effekt.

L 311/10	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

3. Bevis på terapeutisk effekt skall dock inte krävas för homeopatika avsedda för djur, som registrerats enligt punkt 1 i denna artikel eller, i tillämpliga fall, tillåtits enligt artikel 16.2.

Artikel 18

En ansökan om särskild förenklad registrering kan omfatta en serie medel som härrör från samma stamberedning eller samma stamberedningar. Följande dokumentation skall ingå i ansökan för att särskilt styrka den farmaceutiska kvaliteten och att produkten är likformig från sats till sats:

—Det vetenskapliga namnet, eller ett annat namn som anges i en farmakopé, på den homeopatiska stamberedningen, eller stamberedningarna, tillsammans med ett omnämnande av de olika administrationsvägar, beredningsformer och spädningsgrader som skall registreras.

—Dokumentation som beskriver hur stamberedningen (eller stamberedningarna) framställs och kontrolleras och som styrker dess homeopatiska karaktär med stöd av en adekvat bibliografi. I fråga om homeopatika avsedda för djur, som innehåller biologiska substanser skall dessutom en beskriv- ning lämnas av de åtgärder som vidtagits för att säkerställa att produkten är fri från patogena organismer.

—Tillverknings- och kontrolljournal för varje beredningsform och en beskrivning av metoden för spädning och potense- ring.

—Tillverkningstillstånd för det berörda medlet.

—Kopior av eventuella registreringsbevis eller tillstånd som utfärdats för samma medel i andra medlemsstater.

—Ett eller flera prover eller modeller av den yttre förpack- ningen och av primärförpackningen till de medel som skall registreras.

—Uppgifter om medlets stabilitet.

Artikel 19

1.Andra homeopatika avsedda för djur än de som avses i artikel 17.1 skall godkännas enligt bestämmelserna i artiklarna 12–15 och i kapitel 3.

2.En medlemsstat kan inom sitt territorium införa eller behålla särskilda bestämmelser för farmakologiska och toxiko- logiska kontroller och kliniska prövningar av andra homeopa- tika avsedda för sällskapsdjur och exotiska djurarter som inte används inom livsmedelsproduktionen än sådana som avses i artikel 17.1 i enlighet med de principer och särdrag som utmärker homeopatin i denna medlemsstat.

I detta fall skall medlemsstaten underrätta kommissionen om vilka särskilda bestämmelser som gäller.

Artikel 20

Detta kapitel skall inte tillämpas på immunologiska homeopa- tika avsedda för djur.

Bestämmelserna i avdelningarna VI och VII skall tillämpas på homeopatika avsedda för djur.

KAPITEL 3

Förfarande angående godkännande för försäljning

Artikel 21

1.Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att säkerställa att förfarandet vid meddelande av godkännanden för försäljning är avslutat inom 210 dagar efter det att en giltig ansökan inlämnats.

2.Om en medlemsstat finner att en ansökan om godkän- nande för försäljning som inlämnats, redan är föremål för pågående granskning i en annan medlemsstat för samma vete- rinärmedicinska läkemedel, får den förstnämnda medlemsstaten besluta att avbryta den noggranna granskningen av ansökan och avvakta den prövningsrapport som den andra medlemssta- ten skall utarbeta enligt artikel 25.4.

Den förstnämnda medlemsstaten skall underrätta den andra medlemsstaten och den sökande om sitt beslut att avbryta den noggranna granskningen av den aktuella ansökan. Den andra medlemsstaten skall, så snart den har avslutat sin granskning av ansökan och fattat beslut, lämna en kopia av sin prövnings- rapport till den förstnämnda medlemsstaten.

Artikel 22

En medlemsstat, som enligt artikel 12.3 m underrättas om att en annan medlemsstat har meddelat godkännande för försälj- ning för ett veterinärmedicinskt läkemedel, för vilket ansökan om godkännande för försäljning har inlämnats i den först- nämnda medlemsstaten, skall utan dröjsmål begära att myndig- heterna i den medlemsstat som beviljat godkännandet skall överlämna den prövningsrapport som avses i artikel 25.4.

Den förstnämnda medlemsstaten skall inom 90 dagar efter mottagandet av prövningsrapporten antingen erkänna den andra medlemsstatens beslut och den sammanfattning av pro- duktens viktigare egenskaper som denna medlemsstat har god- känt eller tillämpa förfarandena i artiklarna 33–38 i detta direktiv, om den finner att det finns skäl att anta att det aktu- ella veterinärmedicinska läkemedlet, om det tilläts, skulle kunna medföra risk för människors eller djurs hälsa eller för miljön.

Artikel 23

Vid granskningen av en ansökan som gjorts enligt artiklarna 12 och 13.1 skall följande gälla för en medlemsstats behöriga myndighet:

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/11

1.Den skall kontrollera att den dokumentation som bifogats till stöd för ansökan överensstämmer med vad som före- skrivs i artikel 12 och artikel 13.1 och med ledning av de rapporter som sammanställts av experterna i enlighet med artikel 15.2 och 15.3 undersöka om villkoren för att utfärda godkännande för försäljning har uppfyllts.

2.Den får genom ett statligt eller annat godkänt laboratorium låta undersöka läkemedlet, dess utgångsmaterial och om så erfordras, mellanprodukter eller andra innehållsämnen för att förvissa sig om att de kontrollmetoder som använts av tillverkaren och redovisats i ansökningshandlingarna i enlighet med artikel 12.3 i, är tillfredsställande.

3.Den får i förekommande fall ålägga sökanden att lämna ytterligare uppgifter i fråga om de punkter som räknas upp i artikel 12 och artikel 13.1. När den behöriga myndighe- ten begagnar sig av denna möjlighet skall de i artikel 21 angivna tidsfristerna flyttas fram tills begärd komplettering kommit in. Likaså skall fristen förlängas under den tid som sökanden kan beviljas för att denne skall kunna inkomma med en muntlig eller skriftlig förklaring.

4.Den får ålägga sökanden att sända in substanser i tillräck- liga mängder för att verifiera den analytiska detektions- metod som föreslagits av sökanden i enlighet med artikel 12.3 h, och att tillämpa den som ett led i rutinkontrollerna för att avslöja förekomst av rester av de berörda veterinär- medicinska läkemedlen.

Artikel 24

Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att

a)de behöriga myndigheterna förvissar sig om att tillverkarna och de som importerar veterinärmedicinska läkemedel från tredje land är i stånd att genomföra tillverkningen i enlig- het med artikel 12.3 d och/eller företa kontroll enligt de metoder som beskrivits i den dokumentation som skall åtfölja ansökan enligt artikel 12.3 i,

b)de behöriga myndigheterna, när omständigheterna så krä- ver, får ge tillstånd till tillverkarna och dem som importerar veterinärmedicinska läkemedel från tredje land att till tredje man överlåta vissa steg i tillverkningsproceduren och/eller vissa av de kontroller som avses under punkt a. I så fall skall de behöriga myndigheternas kontroller även innefatta de berörda företagen.

Artikel 25

1. När ett godkännande för försäljning har meddelats skall de ansvariga myndigheterna i ifrågavarande medlemsstat infor- mera innehavaren att de godkänner sammanfattningen av pro- duktens viktigare egenskaper.

2.De ansvariga myndigheterna skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att säkerställa att den information som lämnas i sammanfattningen överensstämmer med den som godkänts när godkännandet för försäljning meddelats eller senare.

3.De ansvariga myndigheterna skall till myndigheten lämna en kopia av godkännandet samt den sammanfattning av pro- duktens viktigaste egenskaper.

4.De ansvariga myndigheterna skall utarbeta en prövnings- rapport och kommentarer till dokumentationen i fråga om resultaten av de analytiska, farmakologiska och toxikologiska undersökningarna och den kliniska prövningen av det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet. Prövningsrapporten skall upp- dateras så snart det föreligger ny information som är av bety- delse för utvärderingen av det veterinärmedicinska läkemedlets kvalitet, säkerhet och verkan.

Artikel 26

1.Godkännandet för försäljning enligt artikel 5 kan göras avhängigt av att innehavaren på behållaren och/eller den yttre förpackningen samt på packsedeln, om sådan krävs, lämnar andra upplysningar som är viktiga för att tillgodose kravet på säkerhet och slå vakt om folkhälsan, däribland särskilda försik- tighetsmått som skall iakttas under användningen jämte andra varningar som föranletts av de kliniska och farmakologiska undersökningar som föreskrivits i artiklarna 12.3 j och 13.1 eller av de erfarenheter som samlats under användningen av det veterinärmedicinska läkemedlet efter det att det har släppts ut på marknaden.

2.För tillstånd kan också krävas att ett radioaktivt spårämne ingår i det veterinärmedicinska läkemedlet.

3.I undantagsfall och efter samråd med den sökande får godkännande meddelas på vissa särskilt angivna villkor och underkastas årlig efterkontroll, inbegripet

—att ytterligare studier genomförs, efter det att godkännandet beviljats,

—att biverkningar av läkemedlet anmäls.

Dessa beslut i undantagsfall får fattas endast på objektiva och verifierbara grunder.

Artikel 27

1. Efter det att godkännande för försäljning meddelats måste innehavaren med iakttagande av de tillverknings- och kontroll- metoder som avses i artiklarna 12.3 d och 12.3 i, ta hänsyn till den vetenskapliga och tekniska utvecklingen och vidta de änd- ringar som kan krävas för att det veterinärmedicinska läkemed- let skall kunna framställas och kontrolleras med allmänt veder- tagna vetenskapliga metoder.

Dessa ändringar måste godkännas av de ansvariga myndighe- terna i ifrågavarande medlemsstat.

L 311/12	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

2.På begäran av den ansvariga myndigheten måste inneha- varen av godkännandet för försäljning också se över de analy- tiska detektionsmetoder som avses i artikel 12.3 h och föreslå alla ändringar som kan vara nödvändiga för att beakta veten- skapliga och tekniska framsteg.

3.Innehavaren av godkännandet för försäljning skall utan dröjsmål informera de ansvariga myndigheterna om all ny information som kan föranleda ändring av de uppgifter och den dokumentation som avses i artikel 12 och artikel 13.1 eller av den godkända sammanfattningen av produktens viktigare egenskaper. Framför allt skall han utan dröjsmål informera den ansvariga myndigheten om eventuella förbud eller inskränk- ningar som utfärdats av den ansvariga myndigheten i något land i vilket det veterinärmedicinska läkemedlet försäljs och om eventuella allvarliga oväntade biverkningar bland de berörda djuren eller människorna.

4.Innehavaren av godkännandet för försäljning skall åläggas att föra register över alla biverkningar som observerats på djur eller människor. De ifrågavarande registren skall arkiveras under minst fem år och på begäran hållas tillgängliga för de ansvariga myndigheterna.

5.Innehavaren av godkännandet för försäljning skall för att få tillstånd omedelbart underrätta de ansvariga myndigheterna om de eventuella ändringar som han ämnar att göra i de upp- gifter och den dokumentation som avses i artikel 12 och arti- kel 13.1.

Artikel 28

Ett godkännande för försäljning skall gälla i fem år och kunna förnyas för en femårsperiod i taget, efter det att den som inne- har godkännandet ansökt om detta senast tre månader innan det tidigare godkännandet upphör att gälla och uppdaterings- handlingarna till den tidigare lämnade informationen granskats.

Artikel 29

Godkännandet skall inte inverka på det ansvar enligt allmänna rättsregler som åvilar tillverkaren och i förekommande fall innehavaren av godkännandet för försäljning.

Artikel 30

Godkännande för försäljning skall inte utfärdas om det efter kontroll av den i artikel 12 och artikel 13.1 uppräknade doku- mentationen och uppgifterna visar sig att

a)det veterinärmedicinska läkemedlet är skadligt vid använd- ning enligt de föreskrifter som lämnats i ansökan om för- säljningstillstånd, eller

b)att det saknar terapeutisk effekt eller att sökanden inte till- fredsställande har dokumenterat dess effekt på den djurart som är avsedd att behandlas, eller

c)att dess sammansättning till art och mängd inte överens- stämmer med den uppgivna, eller

d)den av sökanden angivna läkemedelsfria tiden är otillräck- ligt dokumenterad eller är för kort för att säkerställa att livsmedel som framställts av de behandlade djuren inte innehåller restmängder som kan utgöra en hälsorisk för konsumenten,

e)det veterinärmedicinska läkemedlet saluförs för en använd- ning som är förbjuden enligt gemenskapens bestämmelser.

I avvaktan på gemenskapsregler kan de behöriga myndig- heterna dock vägra att medge försäljningstillstånd för ett veterinärmedicinskt läkemedel om en sådan åtgärd är nöd- vändig för att slå vakt om folkhälsan, om konsumenternas eller om djurens hälsa.

Godkännande skall inte heller ges om den dokumentation som lämnas in till de behöriga myndigheterna inte överensstämmer med artikel 12, artikel 13.1 och artikel 15.

KAPITEL 4

Ömsesidigt erkännande av tillstånd

Artikel 31

1.I syfte att underlätta för medlemsstaterna att fatta gemen- samma beslut om godkännanden av veterinärmedicinska läke- medel på grundval av vetenskapliga kriterier avseende kvalitet, säkerhet och effekt och därigenom uppnå fri rörlighet för vete- rinärmedicinska läkemedel inom gemenskapen inrättas härmed en kommitté för veterinärmedicinska läkemedel, nedan kallad kommittén. Kommittén skall ingå i myndigheten.

2.Utöver sina övriga ansvarsområden enligt gemenskaps- lagstiftningen skall kommittén granska alla frågor, som rör meddelande, ändring eller tillfälligt eller slutgiltigt återkallelse av godkännanden för försäljning, och som hänskjuts till den enligt detta direktiv. Den får även granska alla frågor i sam- band med veterinärmedicinska läkemedelsförsök.

3.Kommittén skall själv fastställa sin arbetsordning.

Artikel 32

1. Innehavaren av godkännandet skall före ansökan om god- kännande för försäljning underrätta den medlemsstat, som meddelade det godkännande på vilket ansökan stöds (nedan kallad referensmedlemsstat), om att en ansökan kommer att inges enligt detta direktiv och meddela eventuella tillägg till den ursprungliga dokumentationen. Denna medlemsstat får kräva att den sökande skall förse den med alla uppgifter och dokument som behövs för kontroll av att de handlingar som skall inges är identiska med dem som låg till grund för godkän- nandet.

Innehavaren av godkännandet skall vidare begära att den med- lemsstat som meddelade det ursprungliga godkännandet utar- betar en prövningsrapport för det aktuella veterinärmedicinska

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/13

läkemedlet eller i tillämpliga fall uppdaterar en eventuell, befintlig prövningsrapport. Denna medlemsstat skall utarbeta eller uppdatera prövningsrapporten inom 90 dagar efter motta- gandet av begäran.

Samtidigt som ansökan inges enligt punkt 2 skall den med- lemsstat som meddelade det ursprungliga godkännandet över- sända prövningsrapporten till den eller de medlemsstater som berörs av ansökan.

2.För att den som innehar ett godkännande för försäljning, som meddelats av en medlemsstat, skall få godkännandet erkänt i en eller flera medlemsstater enligt det förfarande som fastställs i detta kapitel skall han lämna en ansökan till denna medlemsstat eller dessa medlemsstater tillsammans med den information och de uppgifter som avses i artikel 12, artikel 13.1 och artiklarna 14 och 25. Han skall intyga att dokumen- tationen är identisk med den som godkänts av referensmed- lemsstaten eller ange de eventuella tillägg eller ändringar som gjorts. I det senare fallet skall han intyga att den sammanfatt- ning av produktens viktigare egenskaper, som han föreslår enligt artikel 14 är identisk med den som godkänts enligt arti- kel 25 av referensmedlemsstaten. Han skall vidare intyga att all dokumentation som ligger till grund för förfarandet är identisk.

3.Innehavaren av godkännandet för försäljning skall anmäla denna ansökan till myndigheten och meddela vilka medlems- stater som berörs och ansökningsdatum samt översända en kopia av det tillstånd som meddelats av referensmedlemsstaten. Han skall även sända kopior till myndigheten av eventuella godkännanden för försäljning som meddelats av andra med- lemsstater för det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet och ange om någon ansökan om godkännande för försäljning vid tillfället behandlas i någon annan medlemsstat.

4.Utom i det undantagsfall som avses i artikel 33.1 skall varje medlemsstat erkänna det godkännande för försäljning som meddelats av referensmedlemsstaten inom 90 dagar efter mottagandet av ansökan och prövningsrapporten. Medlemssta- ten skall underrätta referensmedlemsstaten, övriga medlemssta- ter som berörs av ansökan, myndigheten och innehavaren av godkännandet för försäljning.

Artikel 33

1.Om en medlemsstat finner skäl att anta att det veterinär- medicinska läkemedlet, om det godkändes, skulle kunna med- föra risk för människors eller djurs hälsa eller för miljön skall den, utan dröjsmål underrätta den sökande, referensmedlems- staten, eventuella övriga medlemsstater som berörs av ansökan och myndigheten. Medlemsstaten skall redovisa utförliga skäl och ange på vilket sätt eventuella brister i ansökan kan åtgär- das.

2.Samtliga berörda medlemsstater skall eftersträva att nå enighet om vilka åtgärder som skall vidtas med anledning av ansökan. De skall bereda den sökande möjlighet att redovisa

sina synpunkter muntligt eller skriftligt. Om medlemsstaterna inte har nått enighet inom den tidsgräns som avses i artikel 32.4, skall de dock utan dröjsmål hänskjuta ärendet till myn- digheten för att väcka talan hos kommittén för prövning enligt det förfarande som anges i artikel 36.

3.Inom den tidsgräns som avses i artikel 32.4 skall de berörda medlemsstaterna lämna en utförlig redovisning till kommittén om de frågor de inte kunnat nå enighet om och motiven för de olika ståndpunkterna. Den sökande skall erhålla en kopia av denna redovisning.

4.Den sökande skall utan dröjsmål, så snart han underrät- tats om att frågan har hänskjutits till kommittén, översända en kopia av den information och de uppgifter som avses i artikel 32.2 till kommittén.

Artikel 34

Om flera ansökningar ingivits enligt artikel 12, artikel 13.1 och artikel 14 om godkännande för försäljning för ett visst veterinärmedicinskt läkemedel och olika beslut har fattats i medlemsstaterna beträffande meddelande eller tillfälligt återkal- lande av godkännande för försäljning av läkemedlet eller dess tillbakadragande, får en medlemsstat, kommissionen eller inne- havaren av godkännandet för försäljning hänskjuta frågan till kommittén för tillämpning av förfarandet i artikel 36.

Den berörda medlemsstaten, innehavaren av godkännandet för försäljning eller kommissionen skall klart definiera den fråga som hänskjuts till kommittén för behandling och i tillämpliga fall underrätta innehavaren

Medlemsstaten och innehavaren av godkännandet för försälj- ning skall förse kommittén med all tillgänglig information som berör ärendet i fråga.

Artikel 35

Medlemsstaterna, kommissionen, den sökande eller innehava- ren av godkännandet för försäljning får i särskilda fall, då gemenskapens intressen berörs, hänskjuta frågan till kommittén för tillämpning av förfarandet i artikel 36, innan beslut fattas om en begäran om godkännande för försäljning, om tillfälligt eller slutgiltigt återkallande av ett godkännande eller om varje annan ändring av villkoren för ett godkännande för försäljning, som framstår som nödvändig, i synnerhet för att beakta den information som inhämtats enligt avdelning 7.

Den berörda medlemsstaten eller kommissionen skall klart defi- niera den fråga som hänskjuts till kommittén för behandling och underrätta innehavaren av godkännandet för försäljning.

Medlemsstaterna och innehavaren skall förse kommittén med all tillgänglig information som berör ärendet i fråga.

L 311/14	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

Artikel 36

1. När det förfarande som beskrivs i denna artikel skall till- lämpas, skall kommittén behandla den fråga det gäller och avge ett yttrande med redovisning av motiven inom 90 dagar från det att frågan hänskjöts till den.

I frågor som hänskjuts tillkommittén enligt artiklarna 34 och 35 får dock denna tid utsträckas med ytterligare 90 dagar.

I brådskande fall får kommittén på förslag från sin ordförande besluta om att tidsfristen förkortas.

2.Kommittén får utse en av sina ledamöter som rapportör för behandlingen av en fråga. Kommittén får även utse enskilda experter för bistånd i särskilda frågor. När kommittén utser experter skall den definiera dessas uppdrag och ange inom vil- ken tid uppdragen skall vara avslutade.

3.I de fall som avses i artiklarna 33 och 34 skall kommit- tén, innan den avger sitt yttrande, bereda innehavaren av god- kännandet för försäljning möjlighet att lämna muntliga eller skriftliga förklaringar.

I det fall som avses i artikel 35 skall innehavaren av godkän- nandet för försäljning uppmanas att lämna muntliga eller skriftliga förklaringar.

Kommittén får, om den så anser lämpligt, inbjuda varje annan person att lämna information i frågan till den.

Kommittén får förlänga den tidsfrist som avses i punkt 1 med den tid som innehavaren av godkännandet för försäljning behöver för att förbereda muntliga eller skriftliga förklaringar.

4. Myndigheten skall utan dröjsmål underrätta innehavaren av godkännandet för försäljning om kommittén i sitt yttrande finner att

—ansökan inte motsvarar kriterierna för godkännande för försäljning,

—den sammanfattning av produktens viktigare egenskaper, som den sökande föreslagit enligt artikel 14, bör ändras,

—godkännandet bör meddelas på vissa villkor av hänsyn till förhållanden som den anser väsentliga för en säker och effektiv användning av det veterinärmedicinska läkemedlet, däribland även frågor som rör säkerhetsövervakning, eller att

—ett godkännande för försäljning bör ändras eller tillfälligt eller slutgiltigt återkallas,

Innehavaren kan inom 15 dagar efter det att han mottagit ytt- randet skriftligen meddela myndigheten att han önskar över- klaga beslutet. Om så är fallet, skall han inom 60 dagar från det att han mottagit yttrandet fullständigt ange de grunder han

vill åberopa till stöd för sitt överklagande till myndigheten. Kommittén skall inom 60 dagar efter det att den mottagit grunderna för överklagandet avgöra om dess yttrande skall ändras, och beslutet med anledning av överklagandet skall bifo- gas den prövningsrapport som avses i punkt 5.

5. Inom 30 dagar efter det att kommitténs slutliga yttrande antagits, skall myndigheten överlämna det till medlemsstaterna, kommissionen och innehavaren av försäljningstillståndet för det veterinärmedicinska läkemedlet tillsammans med en rap- port om prövningen av det veterinärmedicinska läkemedlet, i vilken skälen till beslutet anges.

Om yttrandet tillstyrker att godkännande för försäljning med- delas eller upprätthålls för det aktuella läkemedlet, skall föl- jande dokument bifogas yttrandet:

a)Ett förslag till sammanfattning av produktens viktigare egenskaper enligt artikel 14. Om så är nödvändigt skall det i detta förslag tas hänsyn till de skillnader i veterinära för- hållanden som råder mellan medlemsstaterna.

b)Eventuella villkor enligt punkt 4 som skall gälla för god- kännandet.

Artikel 37

Kommissionen skall, inom 30 dagar efter det att den mottagit yttrandet, utarbeta ett förslag till beslut i fråga om ansökan med beaktande av gemenskapslagstiftningen.

Om förslaget till beslut tillstyrker att det veterinärmedicinska läkemedlet godkänns för försäljning, skall de dokument som avses i artikel 36.5 andra stycket a och 36.5 andra stycket b bifogas.

Om förslaget till beslut i undantagsfall inte överensstämmer med myndighetens yttrande, skall kommissionen även bifoga en utförlig förklaring av skälen till denna skiljaktighet.

Det föreslagna beslutet skall överlämnas till medlemsstaterna och till den sökande.

Artikel 38

1.Slutligt beslut om ansökan skall fattas enligt det för- farande som fastställs i artikel 89.2.

2.Arbetsordningen för den ständiga kommitté som inrättas i artikel 89.1 skall anpassas med beaktande av de uppgifter som kommittén åläggs genom detta kapitel.

Denna anpassning skall omfatta följande:

—Ständiga kommitténs yttrande skall lämnas skriftligt, utom i de fall som avses i artikel 37 tredje stycket.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/15

—Varje medlemsstat skall ha minst 28 dagar till sitt för- fogande för att lämna skriftliga anmärkningar angående beslutsförslaget till kommissionen.

—Varje medlemsstat skall med angivande av utförliga skäl skriftligt kunna begära att beslutsförslaget skall diskuteras i Ständiga kommittén.

Om kommissionen finner att de skriftliga anmärkningar som lämnats av en medlemsstat väcker betydelsefulla nya frågor av vetenskaplig eller teknisk natur som inte behandlats i myndig- hetens yttrande, skall ordföranden avbryta förfarandet och åter- remittera förslaget till myndigheten för vidare behandling.

De bestämmelser som krävs för att genomföra denna punkt skall antas av kommissionen enligt det förfarande som fastställs i artikel 89.2.

3. Beslut som avses i punkt 1 skall riktas till berörda med- lemsstater och till innehavaren av godkännandet för försälj- ning. Medlemsstaterna skall inom 30 dagar efter anmälan av beslutet antingen meddela eller återkalla godkännande för för- säljning eller ändra villkoren i det i nödvändig utsträckning för att följa beslutet. De skall underrätta kommissionen och myn- digheten om detta.

Artikel 39

1. Då innehavaren av försäljningstillståndet för ett veterinär- medicinskt läkemedel ansöker om ändring av ett godkännande för försäljning, som meddelats enligt detta kapitel, skall ansö- kan ställas till samtliga medlemsstater som tidigare godkänt det veterinärmedicinska läkemedlet i fråga.

Kommissionen skall i samråd med myndigheten besluta om lämpliga förfaranden för granskning av ändringar av villkoren i godkännandet för försäljning.

I dessa förfaranden skall ingå ett anmälningssystem eller admi- nistrativa förfaranden för mindre ändringar, och begreppet ”mindre ändring” skall ges en klar definition.

Dessa förfaranden skall antas av kommissionen genom en till- lämpningsförordning enligt det förfarande som fastställs i arti- kel 89.2.

2. Då kommissionens skiljedomsförfarande skall tillämpas, skall förfarandet i artiklarna 36, 37 och 38 i tillämpliga delar gälla ändringar i godkännanden för försäljning.

Artikel 40

1. Om en medlemsstat finner att det av hänsyn till skyddet av människors eller djurs hälsa eller av miljön är nödvändigt att ändra villkoren i ett godkännande för försäljning, som med- delats enligt bestämmelserna i detta kapitel, eller att tillfälligt eller slutgiltigt återkalla det, skall denna medlemsstat utan

dröjsmål hänskjuta ärendet till myndigheten för tillämpning av förfarandet i artiklarna 36–38.

2. Utan att detta skall påverka bestämmelserna i artikel 35, får medlemsstaten i undantagsfall, då skyndsamma åtgärder är av avgörande betydelse för skyddet av människors eller djurs hälsa eller av miljön, tillfälligt förbjuda försäljning och använd- ning av läkemedlet inom dess territorium i avvaktan på det definitiva beslutet. Medlemsstaten skall senast följande vardag underrätta kommissionen och övriga medlemsstater om skälen till sin åtgärd.

Artikel 41

Artiklarna 39 och 40 skall analogt gälla veterinärmedicinska läkemedel som före den 1 januari 1995 godkänts av medlems- staterna efter yttrande från kommittén enligt artikel 4 i direktiv 87/22/EEG.

Artikel 42

1.Myndigheten skall publicera en årlig rapport om tillämp- ningen av de förfaranden som fastställs i detta kapitel och överlämna denna rapport för kännedom till Europaparlamentet och rådet.

2.Före den 1 januari 2001 skall kommissionen publicera en detaljerad redogörelse över tillämpningen av de förfaranden som fastställs i detta kapitel och föreslå de eventuella ändringar som kan visa sig nödvändiga för att förbättra dessa förfaran- den.

Rådet skall inom ett år, efter det att kommissionen framlagt sitt förslag, besluta om det på det sätt som föreskrivs i fördraget.

Artikel 43

Bestämmelserna i artiklarna 31–38 skall inte tillämpas på homeopatika avsedda för djur som anges i artikel 19.2

AVDELNING IV

TILLVERKNING – IMPORT

Artikel 44

1.Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att tillverkning av veterinärmedicinska läkemedel på deras territorium sker med tillstånd. Detta tillverkningstillstånd skall likaså krävas för veterinärmedicinska läkemedel avsedda för export.

2.Det tillstånd som åsyftas i punkt 1 krävs oavsett om till- verkningen avser hela produkten, vissa steg i tillverkningspro- cessen eller de olika förfarandena för uppdelning, förpackning eller presentation.

L 311/16	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

Sådant tillstånd skall dock inte krävas för beredning, uppdel- ning, ändring av förpackning eller presentation när dessa för- faranden utförs uteslutande i samband med utlämnande till enskilda av farmaceuter på apotek eller av andra personer som enligt gällande föreskrifter inom medlemsstaterna är behöriga att ombesörja sådana förfaranden.

3. Tillstånd enligt punkt 1 krävs också för import till en medlemsstat från tredje land. Denna avdelning och artikel 83 skall tillämpas på samma sätt på sådan import som på tillverk- ning.

Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att veterinärmedicinska läkemedel som förts in till deras territo- rium från tredje land och som är avsedda för en annan med- lemsstat åtföljs av en kopia av det tillstånd som avses i punkt 1.

Artikel 45

För tillstånd till tillverkning krävs minst följande:

a)Att sökanden specificerar vilka veterinärmedicinska läkeme- del och läkemedelsformer som skall tillverkas eller impor- teras jämte platsen där tillverkningen och/eller kontrollen skall äga rum.

b)Att sökanden förfogar över ändamålsenliga och tillräckliga utrymmen för tillverkning eller import av produkterna samt teknisk utrustning och kontrollmöjligheter som mot- svarar de författningsenliga krav i fråga om tillverkning, kontroll och förvaring av läkemedlen som medlemsstaten har ställt upp i enlighet med artikel 24.

c)Att sökanden bland sina anställda har minst en person med den kompetens som avses i artikel 52.

I sin ansökan skall sökanden lämna uppgifter som styrker att han uppfyller dessa fordringar.

Artikel 46

1.Den behöriga myndigheten i medlemsstaten skall inte utfärda tillstånd till tillverkning förrän den genom undersök- ningar som utförs av dess företrädare har försäkrat sig om rik- tigheten hos de uppgifter som lämnats i enlighet med artikel

2.I syfte att säkerställa att de krav som åsyftas i artikel 45 uppfylls får som villkor för tillståndet krävas att sökanden upp- fyller vissa förpliktelser som åläggs antingen när tillståndet utfärdas eller vid senare tidpunkt.

3.Tillståndet skall gälla endast för de lokaler som beskrivits i ansökan och endast för de veterinärmedicinska läkemedel och läkemedelsformer som angivits i samma ansökan.

Artikel 47

Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder säkerställa att tiden för förfarandet för att bevilja tillstånd till tillverkning inte

överskrider 90 dagar räknat från den dag då ansökan kom in till den behöriga myndigheten.

Artikel 48

Om innehavaren av tillståndet till tillverkning skulle begära ändring i något av de förhållanden som avses i artikel 45 första stycket a och b, får handläggningstiden för detta ärende inte överskrida 30 dagar. Undantagsvis kan denna tid utsträckas till 90 dagar.

Artikel 49

Medlemsstatens behöriga myndighet får kräva att sökanden lämnar kompletterande uppgifter enligt artikel 45 samt om den person med särskild kompetens som avses i artikel 52. I de fall den behöriga myndigheten begagnar sig av denna möj- lighet skall de i artiklarna 47 och 48 angivna tidsfristerna flyt- tas fram tills de kompletterande uppgifterna har lämnats.

Artikel 50

Den som innehar tillstånd till tillverkning skall minst vara skyl- dig att

a)ha tillgång till personal med sådan behörighet som före- skrivits i medlemsstaten såväl i fråga om tillverkning som kontroll,

b)lämna ut de godkända veterinärmedicinska läkemedlen endast i enlighet med den lagstiftning som gäller i de berörda medlemsstaterna,

c)lämna besked i förväg till den behöriga myndigheten om de ändringar som han kan önska göra i fråga om någon eller några av de uppgifter som lämnats i enlighet med arti- kel 45, och i alla händelser omedelbart underrätta den behöriga myndigheten i fall den person med särskild behö- righet som avses i artikel 52 oväntat skulle ersättas med någon annan,

d)medge att företrädare för medlemsstatens behöriga myndig- het när som helst bereds tillträde till hans lokaler,

e)möjliggöra för den person med särskild behörighet som avses i artikel 52 att fullgöra sina åligganden, särskilt genom att ställa alla nödvändiga hjälpmedel till hans för- fogande,

f)rätta sig efter de principer och riktlinjer för god tillverk- ningssed för läkemedel som fastställts i gemenskapsrätten,

g)föra utförliga register över alla veterinärmedicinska läkeme- del som levererats av honom, inklusive prover, i enlighet med destinationslandets lagstiftning. För varje transaktion skall minst följande uppgifter registreras, oavsett om den utförts mot betalning:

—Datum.

—Det veterinärmedicinska läkemedlets namn.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/17

—Levererad mängd.

—Mottagarens namn och adress.

—Satsnummer.

Dessa register skall hållas tillgängliga för inspektion av de ansvariga myndigheterna under en tid av minst tre år.

Artikel 51

De principer om och riktlinjer för god tillverkningssed för vete- rinärmedicinska läkemedel som avses i artikel 50 f skall ges formen av ett direktiv i enlighet med det förfarande som fast- ställts i artikel 89.2.

Utförliga riktlinjer skall, i enlighet med dessa principer, offent- liggöras genom kommissionens försorg och revideras när så krävs för att ta hänsyn till vetenskapliga och tekniska framsteg.

Artikel 52

1.Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder se till att innehavaren av tillståndet till tillverkning stadigvarande och fortlöpande har tillgång till minst en person med den särskilda kompetens som föreskrivs i artikel 53, med särskild uppgift att svara för de åligganden som räknas upp i artikel 55.

2.Om innehavaren av tillståndet själv uppfyller villkoren enligt artikel 53, kan han personligen åta sig de uppgifter som annars åligger den som avses i punkt 1 ovan.

Artikel 53

1.Medlemsstaterna skall se till att den person med särskild kompetens som avses i artikel 52 uppfyller minst de krav som anges i punkterna 2 och 3.

2.Personen med särskild kompetens skall inneha diplom, certifikat eller annat bevis på formella kvalifikationer som upp- nåtts efter genomgången högskoleutbildning eller annan utbild- ning som i medlemsstaten betraktas som likvärdig. Utbild- ningen skall omfatta åtminstone fyra års teoretiska och prak- tiska studier inom en av de vetenskapliga disciplinerna: farma- ci, medicin, veterinärmedicin, kemi, farmaceutisk kemi och tek- nologi, eller biologi.

Minimilängden för högskoleutbildningen får minskas till tre och ett halvt år, om högskoleutbildningen följs av en teoretisk och praktisk utbildning på minst ett år som innefattar minst sex månaders praktik på ett för allmänheten öppet apotek och som avslutas med en examen på högskolenivå.

Om det i medlemsstaten parallellt existerar två högskoleutbild- ningar eller motsvarande och den ena sträcker sig över fyra år och den andra över tre år, varvid treårskursen leder till diplom, certifikat eller annat formellt utbildningsbevis efter fullbordad högskoleutbildning eller motsvarande, skall den senare anses uppfylla villkoret om utbildningslängd enligt första stycket, under förutsättning att de diplom, certifikat eller formella

utbildningsbevis som utfärdats efter genomgång av respektive utbildning betraktas såsom likvärdiga av staten ifråga.

Utbildningen skall omfatta teoretiska och praktiska studier med inriktning på åtminstone ämnesområdena

—tillämpad fysik

—allmän och oorganisk kemi

—organisk kemi

—analytisk kemi

—farmaceutisk kemi, inklusive analys av läkemedel

—allmän och tillämpad biokemi (medicinsk)

—fysiologi

—mikrobiologi

—farmakologi

—farmaceutisk teknologi

—toxikologi

—farmakognosi (studiet av innehållsämnena och effekterna av de aktiva substanserna i naturligt förekommande ämnen av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung).

Studierna i dessa ämnen skall avvägas så att den studerande blir i stånd att fullgöra de åligganden som specificerats i artikel 55.

Skulle något av de diplom, certifikat eller andra formella utbild- ningsbevis som nämns i första stycket inte motsvara vad som föreskrivs i denna punkt skall den behöriga myndigheten i medlemsstaten se till att den som berörs kan styrka att han besitter de kunskaper inom de berörda ämnesområdena som krävs för tillverkning och kontroll av veterinärmedicinska läke- medel.

3. Personen med särskild kompetens skall ha minst två års praktisk erfarenhet hos ett eller flera företag som är godkända tillverkare, där aktiviteterna varit kvalitativ analys av läkemedel, kvantitativ analys av aktiva substanser och sådan testning och kontroll som är nödvändig för att säkerställa kvaliteten på vete- rinärmedicinska läkemedel.

Praktikens längd får minskas med ett år om högskoleutbild- ningen omfattar minst fem år, och med ett och ett halvt år om sistnämnda utbildning omfattar minst sex år.

Artikel 54

1. Den som i en medlemsstat utför de uppgifter som avses i artikel 52 när direktiv 81/851/EEG träder i kraft, men som inte

L 311/18	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

uppfyllt kraven enligt artikel 53, skall ha rätt att fortsätta att utföra dessa uppgifter i den staten.

2. Den som innehar diplom, certifikat eller något annat for- mellt utbildningsbevis, som utfärdats efter genomgången hög- skoleutbildning eller en utbildning som man i ifrågavarande medlemsstat anser likvärdig inom en vetenskaplig disciplin som enligt landets lagstiftning gör honom kvalificerad att full- göra de uppgifter som åligger en person som avses i artikel 52, får, om han påbörjat sin utbildning före den 9 oktober 1981, anses kvalificerad att inom den medlemsstaten fullgöra de ålig- ganden som tillkommer den som avses i artikel 52, förutsatt att han före den 9 oktober 1991 kan hänvisa till minst två års erfarenhet i ett eller flera företag som innehar tillstånd till till- verkning. Härmed avses tillverkningskontroll och/eller kvalitativ eller kvantitativ analys av aktiva substanser samt sådan under- sökning och kontroll under direkt ledning av en i artikel 52 avsedd person som behövs för att säkerställa kvalitén hos vete- rinärmedicinska läkemedel.

Om personen i fråga förvärvat praktisk erfarenhet av det slag som åsyftas i första stycket innan den 9 oktober 1971, skall ytterligare ett års praktik enligt villkoren i första stycket full- göras av honom omedelbart innan han anlitas för de uppgifter som här avses.

Artikel 55

1. Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder se till att den person med särskild kompetens som avses i artikel 52, utan att det inverkar menligt på hans förhållande till innehava- ren av tillståndet till tillverkning, i samband med förfaranden som åsyftas i artikel 56 bär ansvaret för

a)att varje tillverkningssats av veterinärmedicinska läkemedel som framställts i den berörda medlemsstaten har tillverkats och kontrollerats i enlighet med den lagstiftning som gäller i medlemsstaten och i överensstämmelse med villkoren för försäljningstillståndet,

b)att varje tillverkningssats av veterinärmedicinska läkemedel som kommer från tredje land undergått fullständig kvalita- tiv analys i den importerande medlemsstaten och halt- bestämning av åtminstone alla de aktiva substanserna och samtliga övriga undersökningar och kontroller som krävs för att garantera de veterinärmedicinska läkemedlens kva- litet i enlighet med de krav som legat till grund för försälj- ningstillståndet.

De tillverkningssatser av veterinärmedicinska läkemedel som genomgått sådan kontroll i en medlemsstat skall undantas från nämnda kontroller om de när de förs ut på marknaden i en annan medlemsstat åtföljs av ett analysbesked som underteck- nats av en person med den särskilda kompetensen.

2. I fråga om veterinärmedicinska läkemedel som importeras från ett tredje land, med vilket gemenskapen har träffat lämp- liga föranstaltningar för att säkerställa att läkemedelstillverkaren tillämpar normer för god tillverkningssed som minst är likvär-

diga med dem som fastställts av gemenskapen samt att de kon- troller, som avses i punkt 1 första stycket b, har utförts i exportlandet, får personen med särskild kompetens befrias från sitt ansvar att utföra dessa kontroller.

3. I samtliga fall, och särskilt när de veterinärmedicinska läkemedlen släpps ut till försäljning, gäller att den som har sär- skild kompetens måste intyga, i en journal eller annan likvärdig handling som upprättats för detta ändamål, att varje tillverk- ningssats uppfyller bestämmelserna i denna artikel. Journalen eller den därmed likvärdiga handlingen skall hållas aktuell i takt med produktionen och hållas disponibel för kontrollmyndighe- tens företrädare under den tid som fastställts i medlemsstatens bestämmelser och i varje fall under minst fem år.

Artikel 56

Medlemsstaterna skall säkerställa att de åligganden fullgörs som ankommer på den som har särskild kompetens enligt artikel 52. Detta kan ske antingen genom lämpliga myndighetsåtgär- der eller genom uppställande av yrkesetiska regler.

Medlemsstaterna får föreskriva att en sådan person interimis- tiskt kan avstängas efter det att ett administrativt eller discipli- närt förfarande har inletts mot honom på grund av hans underlåtenhet att fullgöra sina skyldigheter.

Artikel 57

Bestämmelserna i denna avdelning skall tillämpas på homeopa- tika avsedda för djur.

AVDELNING V

ETIKETTERING OCH PACKSEDLAR

Artikel 58

1. Följande information som skall överensstämma med de uppgifter och den dokumentation som lämnats i enlighet med artiklarna 12 och 13.1 och som måste godkännas av de behö- riga myndigheterna skall återfinnas i lättläslig text på läkeme- delsbehållare och yttre förpackningar:

a)Namnet på det veterinärmedicinska läkemedlet, antingen i form av ett handelsnamn eller en generisk benämning jämte varumärke eller tillverkarens namn eller vetenskaplig benämning eller formel med eller utan varumärke eller till- verkarens namn.

När det särskilda namnet på ett läkemedel som innehåller endast en aktiv substans är ett handelsnamn, måste detta namn åtföljas i läslig form av den internationella generiska benämning som rekommenderats av Världshälsoorganisa- tionen i de fall det finns någon sådan eller, när så inte är fallet, av den gängse generiska benämningen.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/19

b)En förteckning över de aktiva substanserna med angivande av såväl art som mängd per dosenhet eller, beroende på formen för administrering per en viss volym eller viktmängd, med användning av de internationella generiska benämningar som rekommenderats av Världshälsoorganisa- tionen i de fall det finns sådana benämningar eller, när så inte är fallet, av de gängse generiska benämningarna.

c)Tillverkarens satsnummer.

d)Numret på godkännandet för försäljning.

e)Namn eller firma och stadigvarande adress eller registrerat affärsställe beträffande innehavaren av godkännandet för försäljning samt beträffande tillverkaren om uppgifterna inte är desamma.

f)De djurarter för vilka det veterinärmedicinska läkemedlet är avsett samt administreringssätt och administreringsväg.

g)Den läkemedelsfria tiden, även om denna är noll, i fråga om veterinärmedicinska läkemedel som administrerats till livsmedelsproducerande djur.

h)Utgångsdatum i klartext.

i)Särskilda förvaringsföreskrifter, i förekommande fall.

j)Särskilda försiktighetsåtgärder vid bortskaffandet av oan- vända läkemedel eller av avfall som härrör från läkemedel, om så erfordras.

k)Uppgifter som måste anges enligt artikel 26.1, i förekom- mande fall.

l)Påskriften ”Enbart för behandling av djur”.

2.Läkemedelsform och mängdangivelse genom vikt, volym eller antal dosenheter behöver endast anges på den yttre för- packningen.

3.Bestämmelserna i bilaga 1, del 1 avsnitt A skall, i den mån de berör den kvalitativa och kvantitativa sammansätt- ningen av veterinärmedicinska läkemedel med avseende på aktiva substanser, gälla beträffande de uppgifter som skall läm- nas enligt punkt 1 b.

4.De uppgifter som nämns i punkt 1 f–1 l skall anges på den yttre förpackningen och på läkemedelsbehållaren på språ- ket eller språken i det land där läkemedlen släpps ut på mark- naden.

Artikel 59

1. I fråga om ampuller skall de uppgifter som räknas upp i artikel 58.1 anges på den yttre förpackningen. På läkemedels- behållarna räcker det med

—det veterinärmedicinska läkemedlets namn,

—mängden aktiva substanser,

—administeringsväg,

—tillverkarens satsnummer,

—utgångsdatum,

—påskriften ”Enbart för behandling av djur”.

2.I fråga om andra små endosbehållare än ampuller, på vilka det inte är möjligt att sätta ut uppgifterna enligt punkt 1 skall föreskrifterna i artikel 58.1–58.3 gälla endast för den yttre förpackningen.

3.De uppgifter som nämns i punkt 1 tredje och sjätte strecksatserna skall anges på den yttre förpackningen och på läkemedelsbehållaren på språket eller språken i det land där läkemedlen släpps ut på marknaden.

Artikel 60

När yttre förpackning saknas skall alla uppgifter enligt artik- larna 58 och 59 anges på läkemedelsbehållaren.

Artikel 61

1.Att låta en packsedel ingå i förpackningen skall vara obli- gatoriskt såvida inte alla uppgifter som krävs enligt denna arti- kel kan återges på behållaren eller den yttre förpackningen. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att packsedeln avser enbart det veterinärmedicinska läkemedel som den packats med. Packsedeln skall vara avfattad på det eller de officiella språken i den medlemsstat i vilken läkemedlet släpps ut på marknaden.

2.Packsedeln skall innehålla minst följande information, som skall överensstämma med de uppgifter och den dokumen- tation som lämnats i enlighet med artiklarna 12 och 13.1 och skall ha godkänts av de behöriga myndigheterna:

a)Namn eller firma och stadigvarande adress eller registrerat affärsställe beträffande innehavaren av godkännandet för försäljning samt beträffande tillverkaren om uppgifterna inte är desamma.

b)Det veterinärmedicinska läkemedlets namn tillsammans med uppgift om art och mängd av de aktiva substanserna.

De internationella generiska benämningar som rekommen- deras av Världshälsoorganisationen skall användas i de fall sådana finns.

c)Huvudsakliga terapeutiska indikationer.

d)Kontraindikationer och biverkningar i den mån dessa upp- gifter är nödvändiga för användning av det veterinärmedi- cinska läkemedlet.

L 311/20	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

e)De djurarter för vilka det veterinärmedicinska läkemedlet är avsett, doseringen för varje djurart, administreringssätt och administreringsväg och anvisning om hur läkemedlet kon- kret skall användas, om så är nödvändigt.

f)Den läkemedelsfria tiden, även om den är noll, i fråga om veterinärmedicinska läkemedel som administreras till livs- medelsproducerande djur.

g)Särskilda förvaringsföreskrifter, i förekommande fall.

h)Uppgifter som måste anges i enlighet med artikel 26.1, i förekommande fall.

i)Särskilda försiktighetsåtgärder vid bortskaffandet av oan- vända läkemedel eller avfall som härrör från läkemedel, om så erfordras.

3. De uppgifter som avses i punkt 2 måste lämnas på språ- ket eller språken i det land där produkten släpps ut på mark- naden. All annan information skall vara klart åtskild från dessa uppgifter.

Artikel 62

Om någon bryter mot bestämmelserna i denna avdelning och trots skriftlig anmaning underlåter att rätta sig efter dessa, får de behöriga myndigheterna i medlemsstaterna tillfälligt dra in eller återkalla godkännandet för försäljning.

Artikel 63

Medlemsstaternas krav vad gäller villkor för distribution till all- mänheten, utsättande av priser på veterinärmedicinska läkeme- del och immateriella rättigheter skall inte påverkas av bestäm- melserna i denna avdelning.

Artikel 64

1.Utan att det påverkar tillämpningen av punkt 2 skall homeopatika avsedda för djur vara försedda med etikett i överens- stämmelse med bestämmelserna i denna avdelning och skall kunna kännas igen genom texten ”homeopatikum för veterinärmedi- cinskt bruk” som tryckts tydligt och lättläst på etiketten.

2.Förutom att ordet ”homeopatikum för veterinärmedi- cinskt bruk utan erkända terapeutiska indikationer” skall anges tydligt skall märkningen, och i förekommande fall bipack- sedeln, för sådana medel som avses i artikel 17.1 innehålla föl- jande uppgifter och ingen information därutöver:

—Det vetenskapliga namnet på stamprodukten (eller stam- produkterna) åtföljt av utspädningsgraden, med användning av symbolerna i den farmakopé som används enligt artikel 1.8.

—Namn på och adress till innehavaren av godkännandet för försäljning av produkten samt, i tillämpliga fall, tillverka- ren.

—Administrationssätt och, om så är nödvändigt, administra- tionsväg.

—Utgångsdatum i klartext (månad, år).

—Beredningsform.

—Försäljningsförpackningens innehåll.

—Eventuella särskilda lagringsföreskrifter.

—Avsedd djurart.

—Om så är nödvändigt, en särskild varningstext beträffande medlet.

—Tillverkarens satsnummer.

—Registreringsnummer.

AVDELNING VI

INNEHAV, PARTIHANDEL OCH LEVERANS AV VETERINÄRME-

DICINSKA LÄKEMEDEL

Artikel 65

1. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att partihandel med veterinärmedicinska läkemedel sker med tillstånd och se till att handläggningstiden för en ansökan om tillstånd inte överskrider 90 dagar räknat från det datum då den ansvariga myndigheten tar emot ansökan.

Medlemsstaterna får också medge undantag för leverans av små mängder av veterinärmedicinska läkemedel från en detal- jist till en annan.

2.För distributionstillstånd krävs att sökanden har tillgång till personal med teknisk kompetens och lämpliga och tillräck- liga lokaler i enlighet med de krav som fastställts i den berörda medlemsstaten i fråga om lagerhållning och hantering av vete- rinärmedicinska läkemedel.

3.Den som innehar distributionstillstånd skall åläggas att föra noggranna register. Minst följande uppgifter skall noteras i fråga om varje inkommande och utgående transaktion:

a)Datum.

b)Det veterinärmedicinska läkemedlets exakta identitet.

c)Tillverkarens satsnummer; utgångsdatum.

d)Erhållen eller levererad mängd.

e)Leverantörens eller mottagarens namn och adress.

Minst en gång om året skall göras en ingående granskning för att jämföra in- och utgående leveranser med den aktuella lager- situationen, varvid alla avvikelser skall noteras.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/21

4. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att partihandlare levererar veterinärmedicinska läkemedel endera till personer som innehar tillstånd att bedriva detaljhan- del enligt artikel 66 eller till andra personer som har rätt att ta emot veterinärmedicinska läkemedel från partihandlare.

Artikel 66

1.Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att detaljhandel med veterinärmedicinska läkemedel endast bedrivs av personer som innehar tillstånd till sådan verksamhet enligt den berörda medlemsstatens lagstiftning.

2.Var och en som innehar tillstånd enligt föregående punkt att sälja veterinärmedicinska läkemedel skall vara skyldig att föra utförliga register. Följande uppgifter skall noteras beträf- fande in- och utgående transaktioner:

a)Datum.

b)De veterinärmedicinska läkemedlens exakta namn eller beteckning.

c)Tillverkarens satsnummer.

d)In- och utgående kvantitet.

e)Namn och adress på leverantören eller mottagaren.

f)Om relevant, namn och adress på den förskrivande veteri- nären jämte en kopia av receptet.

Minst en gång årligen skall det göras en grundlig revision och inkommande och utgående läkemedel skall stämmas av mot dem som vid tillfället i fråga finns i lager, varvid alla avvikelser skall noteras.

Dessa register skall hållas tillgängliga för inspektion av de ansvariga myndigheterna under en tid av tre år.

3.Medlemsstaterna får begränsa omfattningen av det krav på utförliga register som avses under punkt 2. De skall dock alltid upprätthållas i fråga om veterinärmedicinska läkemedel avsedda att ges till livsmedelsproducerande djur och som kan fås endast mot veterinärrecept eller för vilka en läkemedelsfri tid måste iakttas.

4.Senast den 1 januari 1992 skall medlemsstaterna tillställa kommissionen en förteckning över de veterinärmedicinska läkemedel som får lämnas ut utan recept.

Efter att ha tagit del av meddelandet från medlemsstaterna skall kommissionen undersöka om lämpliga åtgärder bör föreslås för att upprätta en gemenskapsförteckning över sådana läkemedel.

Artikel 67

Utan inskränkning av strängare bestämmelser inom gemenska- pen eller de enskilda staterna i fråga om detaljförsäljning av veterinärmedicinska läkemedel skall, när så är påkallat av hän- syn till människors och djurs hälsa, krävas recept för detaljför- säljning till allmänheten av följande veterinärmedicinska läke- medel:

a)Läkemedel som omfattas av officiella begränsningar sådana som

—begränsningar på grund av tillämpning av FN-konven- tioner som rör narkotiska och psykotropa substanser,

—begränsningar i användningen av veterinärmedicinska läkemedel på grund av gemenskapsrätten.

b)Läkemedel som kräver särskild försiktighet från veterinä- rens sida för att undvika all onödig risk för

—den djurart som medlet är avsett för,

—den som administrerar läkemedlen till djuret,

—konsumenten av livsmedel som härrör från det behand- lade djuret,

—miljön.

c)De läkemedel som är avsedda för behandlingar eller sjuk- domsprocesser som kräver en på förhand ställd exakt dia- gnos eller vilkas användning kan vålla effekter som för- hindrar eller försvårar efterföljande diagnostiska eller tera- peutiska åtgärder.

d)Magistrella beredningar avsedda för djur.

Utöver detta skall recept krävas för nya veterinärmedicinska läkemedel som innehåller en aktiv substans som varit godkänd för användning i ett veterinärmedicinskt läkemedel i mindre än fem år, såvida inte de ansvariga myndigheterna genom den information och de uppgifter som lämnats av sökanden eller genom erfarenhet vid den praktiska användningen av läkemed- let försäkrat sig om att inget av de kriterier föreligger som avses i första stycket.

Artikel 68

1.Medlemsstaterna skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att se till att endast personer med tillstånd i enlighet med gäl- lande nationella lagstiftning innehar eller har uppsikt över vete- rinärmedicinska läkemedel eller substanser som kan användas som veterinärmedicinska läkemedel med anabola, antiifektiösa, antiparasitära, antiinflammatoriska, hormonella eller psyko- tropa egenskaper.

2.Medlemsstaterna skall föra register över tillverkare och försäljare med tillstånd att inneha aktiva substanser med de egenskaper som avses i punkt 1, och som kan användas för framställning av veterinärmedicinska läkemedel. De berörda

L 311/22	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

personerna måste föra utförliga register över alla transaktioner med substanser som kan användas för framställning av veteri- närmedicinska läkemedel och hålla dessa register tillgängliga för inspektion av de ansvariga myndigheterna under en tid av minst tre år.

3. Alla ändringar som behöver göras i den förteckning över substanser som avses i punkt 1 skall verkställas i enlighet med den procedur som avses i artikel 89.2.

Artikel 69

Medlemsstaterna skall se till att de personer som äger eller hål- ler livsmedelsproducerande djur kan visa upp bevis på inköp, innehav och administration av veterinärmedicinska läkemedel innehållande substanser som avses i artikel 68. Medlemssta- terna får utvidga räckvidden av denna skyldighet till att omfatta andra veterinärmedicinska läkemedel.

Medlemsstaterna får i synnerhet kräva att minst följande upp- gifter registreras:

a)Datum.

b)Det veterinärmedicinska läkemedlets namn.

c)Mängd.

d)Namn och adress på den som levererat det veterinärmedi- cinska läkemedlet.

e)Identifiering av de djur som behandlats.

Artikel 70

Oavsett vad som sägs i artiklarna 9 och 67 skall medlemssta- terna se till att veterinärer som tjänstgör i en annan medlems- stat har rätt att medföra och administrera till djur mindre mängder av veterinärmedicinska läkemedel som inte överstiger dagsbehovet, i fråga om immunologiska veterinärmedicinska läkemedel dock endast sådana som godkänts för användning inom den medlemsstat i vilken han tjänstgör (i fortsättningen kallad: värdlandet), på villkor att följande förutsättningar är uppfyllda:

a)Försäljningstillstånd i enlighet med artiklarna 5, 7 och 8 har utfärdats av de ansvariga myndigheterna i den med- lemsstat i vilken veterinären tjänstgör.

b)De veterinärmedicinska läkemedlen transporteras av veteri- nären i tillverkarens originalförpackning.

c)De veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda att ges till livsmedelsproducerande djur har samma kvalitativa och kvantitativa sammansättning i fråga om aktiva substanser som de läkemedel som godkänts i enlighet med artiklarna 5, 7 och 8 i den medlemsstat som utgör värdland.

d)En veterinär som tjänstgör i en annan medlemsstat skall ta del av de yrkesetiska regler som gäller i den medlemsstaten. Han skall se till att den läkemedelsfria tid som angivits på märkningen av det veterinärmedicinska läkemedlet ifråga

iakttas, såvida han inte har goda skäl hävda att en längre läkemedelsfri tid bör tillämpas för att stå i överensstäm- melse med dessa yrkesetiska regler.

e)Veterinären skall till ägare eller vårdare av de djur som behandlas i den medlemsstat som är värdland endast till- handahålla veterinärmedicinska läkemedel som är tillåtna i enlighet med bestämmelserna i värdlandet. Härvid skall han tillhandahålla endast vad som är nödvändigt för de djur han behandlar och endast de minimikvantiteter av veterinärmedicinska läkemedel som krävs för att genomföra behandlingen av de berörda djuren.

f)Veterinären skall åläggas att föra en utförlig journal över de djur som behandlas, diagnos, vilka veterinärmedicinska läkemedel som administreras, vilken dosering som tilläm- pas, behandlingstidens längd och vilken läkemedelsfri tid som tillämpas. Dessa anteckningar skall hållas tillgängliga för de ansvariga myndigheterna i värdlandet under en period av minst tre år.

g)Det totala sortimentet och de mängder av veterinärmedi- cinska läkemedel som veterinären för med sig skall inte överstiga vad som i allmänhet krävs för att täcka det dag- liga behovet i enlighet med god veterinärsed.

Artikel 71

1. I frånvaro av särskild gemenskapslagstiftning om använd- ning av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel för utrotning eller kontroll av djursjukdomar kan en medlemsstat i enlighet med sin nationella lagstiftning förbjuda tillverkning, import, innehav, försäljning tillhandahållande och/eller använd- ning av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel inom hela eller en del av sitt territorium, om det kunnat fastställas att

a)administrering av läkemedlet till djur inverkar på genom- förandet av ett nationellt program för diagnos, kontroll eller utrotning av någon djursjukdom eller orsakar svårig- heter när det gäller att fastställa frånvaro av någon förore- ning hos levande djur eller i livsmedel eller i andra produk- ter som erhållits från behandlade djur,

b)den sjukdom som läkemedlet avser att framkalla immunitet emot i stort sett saknas inom det berörda territoriet.

2. De ansvariga myndigheterna i medlemssaten skall under- rätta kommissionen om samtliga fall på vilka bestämmelserna i punkt 1 tillämpas.

AVDELNING VII

SÄKERHETSÖVERVAKNING

Artikel 72

1. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att främja att misstänkta biverkningar av veterinärmedicinska läke- medel anmäls till de ansvariga myndigheterna.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/23

2. Medlemsstaterna kan föreskriva särskilda krav för prakti- serande veterinärer och annan vårdpersonal när det gäller rap- portering av misstänkta allvarliga biverkningar, oförutsedda biverkningar eller biverkningar hos människor, särskilt när sådan rapportering är ett villkor för godkännandet för försälj- ning.

Artikel 73

Medlemsstaterna skall upprätta ett system för säkerhetsövervak- ning av veterinärmedicinska läkemedel för att säkerställa att lämpliga beslut fattas i samband med den administrativa till- synen över de veterinärmedicinska läkemedel som är godkända inom gemenskapen med beaktande av de uppgifter som fram- kommit om misstänkta biverkningar av läkemedel vid normal användning. Detta system skall användas för att samla in infor- mation som är av betydelse för kontrollen av veterinärmedi- cinska läkemedel, särskilt i fråga om biverkningar hos djur och människor som är förbundna med användningen av veterinär- medicinska läkemedel, samt för att vetenskapligt utvärdera denna information.

Informationen skall kopplas till tillgängliga uppgifter om för- säljning och förskrivning av veterinärmedicinska läkemedel.

I detta system skall också beaktas all tillgänglig information som rör brist på förutsedd effektivitet, icke avsedd användning (”off-label”-användning), bedömning av karensperioden och om potentiella miljöproblem som kan förorsakas av användning av läkemedlet, som kan ha betydelse för bedömningen av nyttan och riskerna med läkemedlen, och tolkningen skall göras i enlighet med de riktlinjer från kommissionen som avses i arti- kel 77.1.

Artikel 74

Innehavaren av godkännandet för försäljning skall fortlöpande och oavbrutet till sitt förfogande ha en person som är ansvarig för säkerhetsövervakning och som har lämpliga kvalifikationer.

Denne kvalificerade person skall ansvara för följande:

a)Upprättande och vidmakthållande av ett system som säker- ställer att information om samtliga misstänkta biverkningar som rapporteras till företagets personal och representanter samlas in och granskas så att de finns tillgängliga på åtminstone ett ställe inom gemenskapen.

b)Utarbetande av de rapporter till de ansvariga myndigheter- na, som avses i artikel 75, i en form som dessa myndighe- ter kan fastställa enligt de riktlinjer som avses i artikel 77.1.

c)Säkerställande av att varje begäran från de ansvariga myn- digheterna om kompletterande information som är nöd- vändig för att bedöma nyttan och riskerna med ett veteri-

närmedicinskt läkemedel besvaras fullständigt och utan dröjsmål, även i de fall informationen gäller försäljnings- volymen eller antal förskrivningar av det aktuella veterinär- medicinska läkemedlet.

d)De ansvariga myndigheternas tillhandahållande av eventu- ella ytterligare uppgifter som har betydelse för bedöm- ningen av nyttan och riskerna med ett veterinärmedicinskt läkemedel, inbegripet relevant information om övervak- ningsundersökningar efter det att produkten släppts ut på marknaden.

Artikel 75

1.Innehavaren av godkännandet för försäljning skall vara skyldig att föra detaljerade register över samtliga misstänkta biverkningar inom gemenskapen eller i tredje land.

2.Innehavaren av godkännandet för försäljning skall vara skyldig att rapportera alla misstänkta allvarliga biverkningar och biverkningar hos människor, förbundna med använd- ningen av veterinärmedicinska läkemedel, som han rimligtvis kan förväntas ha kunskap om eller som har anmälts till honom, till den ansvariga myndigheten i den medlemsstat på vars territorium biverkningen inträffat, utan dröjsmål och inte i något fall senare än 15 dagar efter det att han mottog infor- mationen.

3.Innehavaren av godkännandet för försäljning skall tillse att alla misstänkta allvarliga eller oförutsedda biverkningar och biverkningar hos människor som inträffar i tredje land rappor- teras enligt de riktlinjer som avses i artikel 77.1, så att de finns tillgängliga för myndigheten och de ansvariga myndigheterna i den medlemsstat eller de medlemsstater där det veterinärmedi- cinska läkemedlet är godkänt för försäljning, utan dröjsmål och inte i något fall senare än 15 dagar efter det att han mottog informationen.

4.När det gäller veterinärmedicinska läkemedel som behandlats inom räckvidden för direktiv 87/22/EEG, eller som har gynnats av förfaranden för ömsesidigt erkännande enligt artiklarna 21, 22 och artikel 32.4 i detta direktiv samt veteri- närmedicinska läkemedel som hänskjutits i enlighet med artik- larna 36, 37 och 38 i detta direktiv, skall innehavaren av god- kännandet för försäljning dessutom tillse att alla misstänkta all- varliga biverkningar och biverkningar hos människor som inträffar inom gemenskapen rapporteras i en form och med intervaller som fastställs tillsammans med referensmedlemssta- ten eller en ansvarig myndighet som utsetts till referensmed- lemsstat, på ett sådant sätt att referensmedlemsstaten får till- gång till dem.

5.Om inte andra krav har fastställts som ett villkor för god- kännandet för försäljning skall anmälan över alla biverkningar lämnas till de ansvariga myndigheterna i form av en periodisk säkerhetsrapport, antingen omedelbart vid begäran eller perio- diskt på följande sätt: var sjätte månad under de första två åren efter det att godkännandet för försäljning beviljades, en gång om året under de följande två åren samt vid den tidpunkt då godkännandet skall förnyas för första gången. Därefter skall de

L 311/24	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

periodiska säkerhetsrapporterna överlämnas vart femte år till- sammans med ansökan om förnyat godkännande för försälj- ning. Den periodiska säkerhetsrapporten skall innehålla en vetenskaplig utvärdering av nyttan och riskerna med det veteri- närmedicinska läkemedlet.

6. Efter det att godkännandet för försäljning beviljats kan innehavaren av detta godkännande begära en ändring av de perioder som avses i denna artikel enligt det förfarande som föreskrivs i kommissionens förordning (EG) nr 541/95 (1), om detta är tillämpligt.

Artikel 76

2.Med hjälp av det nätverk som avses i punkt 1 skall med- lemsstaterna säkerställa att rapporter om misstänkta allvarliga biverkningar och biverkningar hos människor, enligt de riktlin- jer som avses i artikel 77.1, som inträffat på deras territorium görs tillgängliga för myndigheten och övriga medlemsstater utan dröjsmål och inte i något fall senare än 15 dagar efter det att de anmälts.

3.Medlemsstaterna skall säkerställa att rapporter om miss- tänkta allvarliga biverkningar och biverkningar hos människor som inträffat på deras territorium görs tillgängliga för inneha- varen av godkännandet för försäljning utan dröjsmål och inte i något fall senare än 15 dagar efter det att de anmälts.

Artikel 77

1. För att underlätta informationsutbytet om säkerhetsöver- vakning inom gemenskapen skall kommissionen i samråd med myndigheten, medlemsstaterna och berörda parter utforma riktlinjer för hur rapporter om biverkningar skall samlas in, kontrolleras och presenteras, inbegripet tekniska krav för infor- mationsutbyte på elektronisk väg om veterinärmedicinsk säker- hetsövervakning i enlighet med internationellt godkänd termi- nologi.

Dessa riktlinjer skall offentliggöras i volym 9 i publikationen Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen och de skall utformas med hänsyn till det internationella harmoniserings- arbete som utförs på säkerhetsövervakningens område.

2. För tolkning av de definitioner som avses i artikel 1.10–1.16 och de principer som beskrivs i denna avdelning skall innehavaren av godkännandet för försäljning och de ansvariga myndigheterna hänvisas till de riktlinjer som avses i 1.

(1) EGT L 55, 11.3.1995, s. 7. Förordning ändrad genom förordning (EG) nr 1146/98 (EGT L 159, 3.6.1998, s. 31).

Artikel 78

1.Om en medlemsstat efter att ha utvärderat uppgifter som rör säkerhetsövervakning av veterinärmedicinska läkemedel kommer till slutsatsen att ett godkännande för försäljning bör dras in tillfälligt, återkallas eller ändras för att begränsa indika- tionerna eller tillgängligheten, ändra posologin, lägga till en kontraindikation eller en ny försiktighetsåtgärd, skall den utan dröjsmål underrätta myndigheten, de övriga medlemsstaterna och innehavaren av godkännandet för försäljning.

2.I brådskande fall får den berörda medlemsstaten tillfälligt dra in godkännandet för försäljning av ett veterinärmedicinskt läkemedel, förutsatt att myndigheten, kommissionen och övriga medlemsstater underrättas om detta senast nästföljande vardag.

Artikel 79

Varje ändring som kan visa sig nödvändig för att anpassa bestämmelserna i artiklarna 72–78 med hänsyn till den veten- skapliga och tekniska utvecklingen skall antas enligt förfarandet i artikel 89.2.

AVDELNING VIII

ÖVERVAKNING OCH SANKTIONER

Artikel 80

1. De ansvariga myndigheterna i den berörda medlemsstaten skall genom upprepade inspektioner se till att de rättsliga kra- ven i fråga om veterinärmedicinska läkemedel tillgodoses.

Sådana inspektioner skall verkställas genom bemyndigade tjänstemän vid den behöriga myndigheten som skall ha rätt att

a)inspektera tillverknings- och försäljningsanläggningar och varje laboratorium som en innehavare av tillverkningstill- stånd har anförtrott uppgiften att svara för de kontroller som avses i artikel 24,

b)ta prov,

c)granska alla dokument som avser föremålet för inspektio- nen, om inte annat följer av de bestämmelser som den 9 oktober 1981 gäller i medlemsstaterna och som innebär inskränkningar i rätten att kräva redovisning av tillverk- ningsmetoder.

2.Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att de tillverkningsprocesser som används vid tillverk- ningen av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel är fullständigt validerade och att likformigheten från sats till sats är säkerställd.

3.De tjänstemän som representerar den ansvariga myndig- heten skall efter varje inspektion som nämns i punkt 1 rappor- tera huruvida tillverkaren följer de principer och riktlinjer om god tillverkningssed som avses i artikel 51. Den tillverkare som varit föremål för inspektion skall delges innehållet i dessa rap- porter.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/25

Artikel 81

1.Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder se till att innehavaren av godkännande för försäljning och, i förekom- mande fall innehavaren av tillverkningstillstånd, styrker att kontroll av det veterinärmedicinska läkemedlet och/eller beståndsdelarna jämte mellansteg i tillverkningsprocessen har verkställts enligt de metoder som redovisades i anslutning till ansökan om godkännande för försäljning.

2.Vid tillämpning av punkt 1 får medlemsstaterna ålägga dem som ansvarar för försäljning av immunologiska veterinär- medicinska läkemedel att tillställa de ansvariga myndigheterna kopior av samtliga undersökningsprotokoll, undertecknade av en person med särskild kompetens i enlighet med artikel 55.

Innehavaren av godkännande för försäljning för immunolo- giska veterinärmedicinska läkemedel skall se till att ett tillräck- ligt antal representativa prover av varje sats av de veterinär- medicinska läkemedlen hålls i lager åtminstone fram till utgångsdatum och skall på begäran omgående överlämna pro- ver till de ansvariga myndigheterna.

Artikel 82

1. När så anses nödvändigt får medlemsstaten ålägga inne- havaren av försäljningstillstånd för immunologiska veterinär- medicinska läkemedel att överlämna prover av den oförpack- ade och/eller färdigförpackade produkten för undersökning av ett statligt eller godkänt laboratorium innan det levereras för försäljning.

I fråga om en sats som tillverkas i en annan medlemsstat och som undersökts av den ansvariga myndigheten i en annan medlemsstat och förklarats stå i överensstämmelse med de nationella specifikationerna, får sådan kontroll utföras endast efter det att undersökningsprotokollen för ifrågavarande sats granskats och sedan kommissionen underrättats samt när skill- naden i veterinära betingelser mellan de två berörda medlems- staterna gör detta berättigat.

2.Medlemsstaterna skall, utom när kommissionen har fått meddelande om att analyserna kräver längre tid, se till att ifrå- gavarande undersökning slutförs inom 60 dagar efter det att proverna mottagits. Innehavaren av godkännandet för försälj- ning skall underrättas om resultatet av undersökningen inom samma tidsfrist.

3.Före den 1 januari 1992 skall medlemsstaterna meddela kommissionen vilka immunologiska veterinärmedicinska läke- medel som är underkastade obligatorisk officiell kontroll innan de saluförs.

Artikel 83

1. De behöriga myndigheterna i medlemsstaterna skall till- fälligt dra in eller återkalla godkännandet för försäljning om följande står klart:

a)Det veterinärmedicinska läkemedlet visar sig skadligt under de användningsbetingelser som uppgavs vid tiden för ansö- kan om godkännande för försäljning eller senare.

b)Det har inte någon terapeutisk effekt på de djurarter för vilka det är avsett att användas.

c)Dess kvalitativa och kvantitativa sammansättning överens- stämmer inte med vad som uppgivits.

d)Den rekommenderade läkemedelsfria tiden är för kort för att säkerställa att livsmedel som erhållits från behandlade djur inte innehåller några restmängder som kan utgöra en hälsorisk för konsumenten.

e)Det veterinärmedicinska läkemedlet saluförs för en använd- ning som är förbjuden enligt andra gemenskapsbestämmel- ser.

Dock får de ansvariga myndigheterna i avvaktan på gemen- skapsregler vägra tillstånd för ett veterinärmedicinskt läke- medel om en sådan åtgärd är nödvändig för att slå vakt om folkhälsan, om konsumenternas eller om djurens hälsa.

f)De uppgifter som har lämnats i ansökningshandlingar i enlighet med artikel 12, artikel 13.1 och artikel 27 är orik- tiga.

g)De kontroller som avses i artikel 81.1 har inte utförts.

h)Det åliggande som avses i artikel 26.2 har inte fullgjorts.

2. Tillståndet kan också tillfälligt dras in eller återkallas om det visar sig att

a)de uppgifter till stöd för ansökan som avses i artikel 12 och artikel 13.1 inte har ändrats i enlighet med artikel 27.1 och 27.5,

b)ny information av det slag som avses i artikel 27.3 inte har lämnats till de behöriga myndigheterna.

Artikel 84

1. Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 83 skall medlemsstaterna vidta alla nödvändiga åtgärder för att se till att tillhandahållandet av ett veterinärmedicinskt läkemedel för- bjuds och det berörda läkemedlet dras in från marknaden när

a)det står klart att det veterinärmedicinska läkemedlet är skadligt under de användningsbetingelser som uppgavs när ansökan om försäljningstillstånd lämnades in eller senare enligt artikel 27.5,

b)det veterinärmedicinska läkemedlet inte har någon terapeu- tisk effekt på de djurarter som behandlingen var avsedd för,

c)den kvalitativa och kvantitativa sammansättningen av det veterinärmedicinska läkemedlet inte är såsom uppgivits,

L 311/26	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

d)den rekommenderade läkemedelsfria tiden är otillräcklig för att säkerställa att livsmedel som erhållits från behand- lade djur inte innehåller restmängder som kan utgöra en hälsorisk för konsumenten,

e)de kontroller som avses i artikel 81.1 inte har verkställts eller något annat krav eller åliggande som rör beviljandet av tillverkningstillstånd inte har uppfyllts.

2. Den behöriga myndigheten kan begränsa förbudet mot tillhandahållande och indragningen från marknaden till att gälla enbart de ifrågasatta tillverkningssatserna.

Artikel 85

1.Den behöriga myndigheten i en medlemsstat skall tillfäl- ligt dra in eller återkalla tillverkningstillståndet för en produkt- kategori eller för alla produkter, om något av de krav som fast- ställts i enlighet med artikel 45 inte längre uppfylls.

2.Vid underlåtenhet att följa bestämmelserna om tillverk- ning eller import från tredje land får den behöriga myndighe- ten i en medlemsstat, utöver de åtgärder som föreskrivits i arti- kel 84, antingen tillfälligt dra in rätten att tillverka eller impor- tera ett veterinärmedicinskt läkemedel från tredje land eller till- fälligt dra in eller återkalla tillverkningstillståndet för en pro- duktkategori eller för alla produkter.

Artikel 86

Bestämmelserna i denna avdelning skall gälla för homeopatika avsedda för djur.

Artikel 87

Medlemsstaterna skall vidta alla åtgärder för att uppmuntra veterinärer och andra berörda yrkesutövare att rapportera till de ansvariga myndigheterna om alla oönskade effekter av vete- rinärmedicinska läkemedel.

AVDELNING IX

STÄNDIG KOMMITTÉ

Artikel 88

De ändringar som är nödvändiga för att anpassa bilaga 1 med hänsyn till de tekniska framstegen skall antas i enlighet med det förfarande som anges i artikel 89.2.

Artikel 89

1. Kommissionen skall biträdas av en ständig kommitté för veterinärmedicinska läkemedel för anpassning till tekniska framsteg av direktiven för avskaffande av tekniska handelshin- der inom sektorn veterinärmedicinska läkemedel, nedan kallad ständiga kommittén.

2. När hänvisning sker till denna punkt skall artiklarna 5 och 7 i beslut 1999/468/EG tillämpas med beaktande av artikel 8 i det beslutet.

Den tid som avses i artikel 5.6 i beslut 1999/468/EG skall vara tre månader.

3. Den ständiga kommittén skall själv anta sin arbetsord- ning.

AVDELNING X

ALLMÄNNA BESTÄMMELSER

Artikel 90

Medlemsstaterna skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att se till att de berörda ansvariga myndigheterna låter varandra ta del av lämpliga uppgifter, i synnerhet vad gäller uppfyllandet av de krav som ställts upp för tillverkningstillstånd eller för godkännande för försäljning.

På motiverad begäran, skall medlemsstaterna utan dröjsmål delge de ansvariga myndigheterna i en annan medlemsstat de rapporter som avses i artikel 80.3. Om medlemsstaten efter att ha tagit del av rapporterna inte anser sig kunna godta de slut- satser som dragits av den ansvariga myndigheten i den med- lemsstat där rapporterna upprättades, skall den meddela de berörda myndigheterna sina skäl för detta och kan begära ytterligare uppgifter. De berörda medlemsstaterna skall söka nå en överenskommelse. I händelse av allvarliga åsiktsskillnader skall om så krävs en av de berörda medlemsstaterna underrätta kommissionen.

Artikel 91

1.Varje medlemsstat skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att myndigheten omedelbart delges beslut om god- kännande för försäljning jämte alla beslut att vägra eller åter- kalla försäljningstillstånd, att upphäva beslut att avslå eller åter- kalla ett godkännande för försäljning, att förbjuda leverans eller att dra in en produkt från marknaden tillsammans med de skäl på vilka dessa beslut grundas.

2.Innehavaren av godkännande för försäljning skall vara skyldig att utan dröjsmål underrätta medlemsstaterna om varje åtgärd som vidtagits av honom för att inställa försäljningen av det veterinärmedicinska läkemedlet eller att dra in ett veterinär- medicinskt läkemedel jämte skälen för denna åtgärd, om den berör effekten av det veterinärmedicinska läkemedlet eller skyd- det för folkhälsan. Medlemsstaterna skall se till att myndigheten får kännedom om detta.

3.Medlemsstaterna skall se till att lämplig information om åtgärder som vidtagits i enlighet med punkterna 1 och 2 och som kan beröra skyddet av folkhälsan i tredje land utan dröjs-

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/27

mål delges vederbörande internationella organisationer med en kopia till myndigheten.

Artikel 92

Medlemsstaterna skall låta varandra ta del av alla uppgifter som är nödvändiga för att garantera kvaliteten och säkerheten hos homeopatika avsedda för djur, som tillverkas och försäljs inom gemenskapen och i synnerhet de uppgifter som nämns i artiklarna 90 och 91.

Artikel 93

1. På begäran av tillverkaren eller exportören av veterinär- medicinska läkemedel eller myndigheterna i ett importerande tredje land skall medlemsstaterna intyga att ifrågavarande till- verkare innehar tillverkningstillstånd. Vid utfärdandet av sådana intyg skall medlemsstaterna uppfylla följande villkor:

a)Medlemsstaterna skall ta hänsyn till de befintliga administ- rativa överenskommelserna med Världshälsoorganisationen.

b)För veterinärmedicinska läkemedel avsedda för export och för vilka redan utfärdats tillstånd inom respektive territo- rium skall de lämna ut den sammanfattning av produktens viktigare egenskaper som godkänts i enlighet med artikel 25 eller, om denna saknas, ett likvärdigt dokument.

2. När tillverkaren inte kan uppvisa ett godkännande för försäljning skall han tillställa de behöriga myndigheter som svarar för utfärdandet av det intyg som avses i punkt 1 en för- klaring till varför sådant godkännande inte kan uppvisas.

Artikel 94

Alla beslut som medlemsstaternas behöriga myndigheter fattar enligt detta direktiv får endast fattas på de grunder som anges i detta direktiv och skall motiveras utförligt.

Beslutet skall delges den berörda parten tillsammans med upp- gifter om vilka möjligheter till prövning av beslutet som står till buds enligt gällande lagstiftning och inom vilken tid pröv- ning skall begäras.

Beslut om godkännande för försäljning eller om återkallelse av godkännanden skall offentliggöras av varje medlemsstat genom lämplig officiell publikation.

Artikel 95

Medlemsstaterna skall inte tillåta livsmedel som härrör från för- söksdjur, såvida inte maximalt tillåtna restmängder har fast- ställts av gemenskapen enligt bestämmelserna i förordning (EEG) nr 2377/90 och en tillfredsställande karensperiod har fastställts för att säkerställa att detta gränsvärde inte kommer att överskridas i livsmedlen.

AVDELNING XI

SLUTBESTÄMMELSER

Artikel 96

Direktiv 81/851/EEG, 81/852/EEG, 90/677/EEG och 92/74/EEG i deras lydelse enligt direktiven i bilaga 2, del A skall upphöra att gälla utan att det påverkar medlemsstaternas förpliktelser vad gäller de tidsgränser som fastställs i bilaga 2, del B.

Hänvisningar till de upphävda direktiven skall tolkas som hän- visningar till detta direktiv och skall läsas i enlighet med jäm- förelsetabellen i bilaga 3.

Artikel 97

Detta direktiv träder i kraft den tjugonde dagen efter det att det har offentliggjorts i Europeiska gemenskapernas officiella tid- ning.

Artikel 98

Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.

Utfärdat i Bryssel den 6 november 2001.

På Europaparlamentets vägnar	På rådets vägnar
N. FONTAINE	D. REYNDERS
Ordförande	Ordförande

L 311/28	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

BILAGA I

STANDARDER OCH PROTOKOLL I FRÅGA OM ANALYTISKA, PREKLINISKA OCH KLINISKA UNDERSÖKNINGAR SAMT OSKADLIGHETSUNDERSÖKNINGAR AV VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL

INLEDNING

De särskilda uppgifter och handlingar som skall bifogas en ansökan om godkännande för försäljning enligt artikel 12 och artikel 13.1 skall redovisas enligt de krav som anges i denna bilaga och med beaktande av den vägledning som läm- nas i ”Meddelande till sökande av godkännande för försäljning för veterinärmedicinska läkemedel i medlemsstaterna inom Europeiska gemenskapen”, som offentliggjorts av kommissionen i Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen, volym V: Veterinärmedicinska läkemedel.

När de sökande sammanställer ansökningshandlingarna för godkännandet, skall de beakta gemenskapens riktlinjer för veterinärmedicinska läkemedels kvalitet, säkerhet och effekt som har offentliggjorts av kommissionen i Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen.

Alla upplysningar som är av betydelse för bedömningen av läkemedlet i fråga skall ingå i ansökan vare sig de är fördel- aktiga eller ofördelaktiga för produkten. Det är av särskild betydelse att ange alla väsentliga omständigheter i samband med ofullständiga eller inte slutförda prövningar eller försök, som har samband med det veterinärmedicinska läkemedlet. Efter det att godkännande för försäljning har beviljats, skall dessutom samtliga nytillkomna uppgifter som inte återfinns i den ursprungliga ansökan och som är av betydelse för bedömningen av läkemedlets värde i förhållande till riskerna med det lämnas till den behöriga myndigheten.

Medlemsstaterna skall se till att alla djurförsök utförs enligt rådets direktiv 86/609/EEG av den 24 november 1986 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar om skydd av djur som används vid försök och i andra vetenskapliga syften (1).

Bestämmelserna i avdelning 1 av denna bilaga skall tillämpas på veterinärmedicinska läkemedel med undantag av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda att tillföras djur i syfte att skapa aktiv eller passiv immu- nitet eller för att diagnosticera immunitetsstatus.

Bestämmelserna i avdelning 2 av denna bilaga skall tillämpas på immunologiska veterinärmedicinska läkemedel.

AVDELNING 1

Krav på veterinärmedicinska läkemedel med undantag av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel

DEL 1

Sammanfattning av ansökningshandlingarna

A. ADMINISTRATIVA UPPGIFTER

Det veterinärmedicinska läkemedel som ansökan gäller skall identifieras med namn och namn på aktiv(a) substans(er) samt styrka och läkemedelsform, administreringssätt och administreringsväg och en beskrivning av den slutliga utform- ningen av produkten vid försäljning.

Den sökandes namn och adress skall anges samt namn och adress för tillverkarna och de tillverkningsställen som med- verkar i de olika skedena av tillverkningen (inklusive tillverkaren av slutprodukten och tillverkaren eller tillverkarna av den eller de aktiva substanserna och i förekommande fall importörens namn och adress.

Den sökande skall ange hur många bilagor med dokumentation som inlämnas till stöd för ansökan och titlarna på dessa samt, om så har skett, vilka produktprover som även har bifogats.

Till de administrativa uppgifterna bifogas en handling som styrker att tillverkaren har tillverkningstillstånd för de berörda veterinärmedicinska läkemedlen enligt artikel 44 samt en förteckning över de länder i vilka tillverkningstillstånd har beviljats, kopior av samtliga sammanfattningar av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 14 i den utform- ning som har godkänts av medlemsstaterna och en förteckning över de länder i vilka en ansökan har lämnats in.

B. SAMMANFATTNING AV PRODUKTENS VIKTIGASTE EGENSKAPER

Den sökande skall föreslå en sammanfattning av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 14.

(1) EGT L 358, 18.12.1986, s. 1.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/29

Dessutom skall den sökande tillhandahålla ett eller flera prover på eller modeller av det veterinärmedicinska läkemedlets försäljningsförpackning samt en bipacksedel om en sådan krävs.

C. EXPERTRAPPORTER

Enligt artikel 15.2 och 15.3 skall den sökande lämna expertrapporter om den analytiska dokumentationen, den farma- kologiska och toxikologiska dokumentationen, dokumentationen om restprodukter samt den kliniska dokumentationen.

Varje expertrapport skall bestå av en kritisk bedömning av de undersökningar och/eller försök som har utförts enligt detta direktiv och meddela alla uppgifter som är av betydelse för bedömningen. Experten skall lämna ett yttrande om huruvida tillräckliga garantier har lämnats för produktens kvalitet, säkerhet och effekt. En faktasammanfattning är inte tillräcklig.

Samtliga viktiga uppgifter skall sammanfattas i en bilaga till expertrapporten som, i alla de fall då detta är möjligt, även skall innehålla grafisk presentation eller tabeller. Expertrapporten och sammanfattningarna skall innehålla noggranna korshänvisningar till de upplysningar som återfinns i huvuddokumentationen.

Samtliga expertrapporter skall utarbetas av en person med lämpliga kvalifikationer och lämplig erfarenhet. Rapporten skall undertecknas av experten med angivande av datum och till den skall fogas kortfattade upplysningar om expertens utbildningsbakgrund samt om hans yrkesmässiga vidareutbildning och erfarenhet. Expertens yrkesmässiga förhållande till sökanden skall anges.

DEL 2

Analytiska (fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska) prövningar av veterinärmedicinska läkemedel med undantag av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel

Samtliga undersökningsmetoder skall överensstämma med den vetenskapliga ståndpunkten vid det aktuella tillfället och vara validerade. Resultaten av valideringarna skall tillhandahållas.

Undersökningsmetoden, eller i förekommande fall samtliga undersökningsmetoderna, skall beskrivas tillräckligt ingående för att kontrollundersökningar skall kunna utföras på begäran av den behöriga myndigheten. Eventuell särskild appara- tur och utrustning som kan komma att användas skall beskrivas med angivande av alla väsentliga detaljer, om möjligt åtföljt av figur. Sammansättningen av de reagens som har använts vid laboratorieförsöken skall om så är nödvändigt kompletteras med framställningsmetoden. Då det gäller undersökningsmetoder som ingår i Europeisk farmakopé eller i någon medlemsstats farmakopé kan denna beskrivning ersättas av en detaljerad hänvisning till den farmakopé som avses.

A. KVALITATIVA OCH KVANTITATIVA UPPGIFTER OM BESTÅNDSDELARNA

De uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning enligt artikel 12.3 c skall ställas samman enligt följande anvisningar:

1.Kvalitativa uppgifter

Med kvalitativa uppgifter om läkemedlets samtliga beståndsdelar skall avses beteckningen på eller beskrivning av.

—den eller de aktiva substanserna,

—hjälpämnet eller hjälpämnena, oavsett art eller mängd, däribland färgämnen, konserveringsmedel, adjuvans, stabilisatorer, förtjockningsmedel, emulgatorer, smakämnen och aromämnen o.s.v.,

—beståndsdelar avsedda att förtäras eller på annat sätt administreras till djur, vilka ingår i läkemedlets hölje såsom kapslar, gelatinkapslar o.s.v.

Dessa uppgifter skall kompletteras med alla relevanta uppgifter i fråga om läkemedelsbehållaren och, i tillämpliga fall, om dess förslutningsanordning samt detaljer om de tillbehör som krävs vid användningen eller administre- ringen av läkemedlet och som skall levereras tillsammans med läkemedlet.

2.Med den gängse terminologi som skall användas vid beskrivningen av beståndsdelarna i läkemedel skall, utan hinder av övriga bestämmelser i artikel 12.3 c, avses

—för substanser som är upptagna i Europeiska farmakopén – eller, om så inte är fallet, i den nationella farmako- pén i någon av medlemsstaterna – den beteckning som används i huvudtiteln i monografin tillsammans med hänvisning till berörd farmakopé,

L 311/30	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

—för andra substanser, det internationella generiska namn som har rekommenderats av Världshälsoorganisatio- nen (WHO), eventuellt åtföljt av annat generiskt namn eller, om inga sådana finns, den exakta vetenskapliga beteckningen. För substanser som saknar internationellt generiskt namn eller exakt vetenskaplig benämning skall utgångsmaterialet och framställningssättet beskrivas, i tillämpliga fall tillsammans med övriga relevanta detaljer,

—vad beträffar färgämnen, deras beteckning genom den ”E”-kod som de har tilldelats i rådets direktiv 78/25/EEG av den 12 december 1977 om tillnärmning av medlemsstaternas bestämmelser om färgämnen som är godkända för användning i läkemedel (1).

3.Kvantitativa uppgifter

3.1Vad gäller kvantitativa uppgifter om de verksamma beståndsdelarna i ett läkemedel måste, beroende på den aktuella läkemedelsformen, för varje aktiv substans anges massa eller antalet enheter för biologisk aktivitet, antingen per dosenhet eller per mass- eller volymenhet.

Enheter av biologisk aktivitet skall användas för ämnen som inte kan definieras kemiskt. Om en internationell enhet av biologisk aktivitet har definierats av Världshälsoorganisationen skall denna användas. Om ingen interna- tionell enhet har definierats, skall enheterna av biologisk aktivitet uttryckas på ett sådant sätt att det ger otvety- diga upplysningar om ämnenas aktivitet.

Biologisk aktivitet skall alltid, när så är möjligt, anges i mass- eller volymenheter. Denna information skall kompletteras

—i fråga om injektionspreparat, med den massa eller det antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv sub- stans som enhetsbehållaren innehåller, med hänsyn tagen till den tillgängliga volymen av produkten, i före- kommande fall efter färdigställning,

—i fråga om läkemedel som är avsedda att ges droppvis, med den massa eller det antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans som ingår i det antal droppar som motsvarar 1 ml eller 1 g av beredningen,

—i fråga om siraper, emulsioner, granulat och andra läkemedelsformer som är avsedda att tillföras i uppmätta mängder, med massa eller antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans per uppmätt mängd.

3.2Aktiva substanser som föreligger i form av föreningar eller derivat skall anges kvantitativt genom totalvikten och, om så är nödvändigt eller relevant, genom massan av den aktiva delen eller delarna av molekylen.

3.3För läkemedel som innehåller en aktiv substans för vilken försäljningstillstånd söks för första gången i någon medlemsstat skall den kvantitativa uppgiften, om den aktiva substansen är ett salt eller ett hydrat, konsekvent uttryckas genom massan av den eller de aktiva delarna av molekylen. För alla läkemedel med samma aktiva sub- stans som därefter godkänns i medlemsstaterna skall den kvantitativa sammansättningen anges på samma sätt.

4.Farmaceutiskt utvecklingsarbete

En förklaring skall ges om valet av sammansättning, beståndsdelar och behållare samt om hjälpämnenas avsedda funktion i slutprodukten. Denna förklaring skall stödjas med vetenskapliga uppgifter från det farmaceutiska utvecklingsarbetet. Översatsning skall anges och motiveras.

B. BESKRIVNING AV TILLVERKNINGSMETODEN

Den beskrivning av tillverkningsmetoden som skall ingå i ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 12.3 d skall utformas så att den ger en adekvat sammanfattning av de tillvägagångssätt som har använts.

Av denna anledning skall den minst omfatta:

—Ett omnämnande av de olika stegen i tillverkningsprocessen så att det går att bedöma om de tillvägagångssätt som har använts vid framställningen av läkemedelsformen kan ha medfört någon ogynnsam förändring av beståndsdelar- na.

—Vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om de försiktighetsmått som har vidtagits för att se till att den färdiga produkten är homogen.

—Den faktiska tillverkningsformeln med mängduppgifter för alla substanser som används, varvid dock i fråga om hjälpämnen endast ungefärliga mängder behöver uppges, om läkemedelsformen kräver detta. Varje substans som kan försvinna under tillverkningsprocessens gång skall omnämnas. Varje översatsning skall anges och motiveras.

(1) EGT L 11, 14.1.1978, s. 18. Direktivet senast ändrat genom 1985 års anslutningspakt.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/31

—Uppgifter om på vilka stadier i tillverkningen prover tas för processkontroll, när andra uppgifter i den dokumenta- tion som ingår i registreringsansökan visar att sådan kontroll är nödvändig som ett led i kvalitetskontrollen av slut- produkten.

—Experimentella studier för validering av tillverkningsprocessen, om tillverkningsmetoden inte är allmänt använd eller om den är av avgörande betydelse för produkten.

—För sterila produkter, detaljer om steriliseringsprocesserna och/eller de aseptiska förfaranden som används.

C. KONTROLL AV UTGÅNGSMATERIALET

1.I detta avsnitt avses med utgångsmaterial alla beståndsdelar som ingår i läkemedlet och, om så är nödvändigt, i den behållare som avses i punkt 1 i avsnitt A ovan.

I fråga om

—en aktiv substans som inte beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, eller

—en aktiv substans som beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, om den fram- ställs enligt en metod som kan medföra förekomst av föroreningar som inte omnämns i monografin i farma- kopén och för vilken monografin är otillräcklig för en tillfredsställande kvalitetskontroll

som tillverkas av någon annan än sökanden, kan denne vidta åtgärder så att tillverkaren av den aktiva substansen sammanställer en detaljerad beskrivning av tillverkningsmetoden, kvalitetskontrollen under tillverkningsprocessen och valideringen av processen och lämnar dessa handlingar direkt till den behöriga myndigheten. I detta fall skall tillverkaren dock förse sökanden med alla uppgifter som kan krävas för att den senare skall kunna ansvara för läkemedlet. Tillverkaren skall skriftligt bekräfta för sökanden att han kommer att se till att tillverkningssatsernas egenskaper inte varierar och att han inte kommer att förändra tillverkningsprocessen eller specifikationerna utan att underrätta sökanden. Dokument och uppgifter till stöd för ansökan om en sådan förändring skall lämnas till de behöriga myndigheterna.

De uppgifter och handlingar som skall åtfölja en ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 12.3 i och 12.3 j såväl som artikel 13.1 skall innehålla resultaten av de undersökningar som gäller kvalitetskontrollen av samtliga beståndsdelar som används, däribland också analyser av tillverkningssatser som särskilt gäller aktiva substanser. Dessa resultat skall sammanställas enligt följande föreskrifter:

1.1Utgångsmaterial som är upptagna i farmakopéer

Monografierna i Europeiska farmakopén skall gälla för alla substanser som förekommer där.

Beträffande övriga substanser kan varje medlemsstat i fråga om produkter som framställs inom dess territorium kräva att de skall motsvara kraven i den nationella farmakopén.

Beståndsdelar som uppfyller kraven i Europeiska farmakopén eller farmakopén i någon medlemsstat skall anses upp- fylla kraven i artikel 12.3 i. I detta fall får beskrivningen av analysmetoderna ersättas med en utförlig hänvisning till ifrågavarande farmakopé.

Dock gäller att när ett utgångsmaterial, som är upptaget i Europeiska farmakopén eller i den nationella farmakopén i en medlemsstat, har framställts enligt en metod som kan ge upphov till föroreningar som inte täcks av farmako- pémonografin, skall dessa föroreningar och de maximalt tillåtna halterna av dem uppges samtidigt som en lämp- lig analysmetod skall anges.

Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i direktiv 78/25/EEG.

Rutinundersökningar av varje tillverkningssats av utgångsmaterial skall ske på det sätt som har angivits i ansök- ningen om godkännande för försäljning. Om andra undersökningar än de som nämns i farmakopén utförs, skall det styrkas att utgångsmaterialen uppfyller kvalitetskraven i denna farmakopé.

Om specifikationerna för någon substans enligt monografin i Europeiska farmakopén eller en medlemsstats farma- kopé inte är tillräckliga för att säkerställa substansens kvalitet, kan den behöriga myndigheten kräva mer relevanta specifikationer från innehavaren av godkännande för försäljning.

De behöriga myndigheterna skall underrätta de myndigheter som är ansvariga för farmakopén i fråga. Innehava- ren av godkännande för försäljning skall till de myndigheter som ansvarar för farmakopén tillhandahålla detalje- rade upplysningar om de brister som har ansetts finnas och om de ytterligare specifikationer som tillämpas.

L 311/32	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

Om ett utgångsmaterial varken finns beskrivet i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, kan det godtas att materialet motsvarar kraven i farmakopén i tredje land. I sådana fall skall den sökande lämna in en kopia av monografin och, om så är nödvändigt, valideringen av de undersökningsmetoder som nämns i monogra- fin samt en översättning om detta krävs.

1.2Utgångsmaterial som inte är upptagna i en farmakopé

Beståndsdelar som inte är upptagna i någon farmakopé skall beskrivas i form av en monografi med följande rubriker:

a)Namnet på substansen enligt anvisningarna i avsnitt A, punkt 2, skall kompletteras med uppgift om eventu- ella handelsnamn och vetenskapliga synonymer.

b)Definitionen av substansen, utformad på liknande sätt som i Europeiska farmakopén, skall åtföljas av erforder- liga förklarande detaljer, med särskilt angivande av den molekylära strukturen i tillämpliga fall. Den måste åtföljas av en tillfredsställande beskrivning av syntesmetoden. Om substanserna endast kan beskrivas med hjälp av tillverkningsmetoden, måste beskrivningen vara tillräckligt utförlig för att karakterisera en substans som är konstant med avseende på såväl sammansättning som verkan.

c)Identifieringsmetoder får redovisas i form av en fullständig redogörelse för hur substansen framställs och i form av undersökningar som bör utföras rutinmässigt.

d)Undersökningar av renhet skall beskrivas i relation till summan av förutsebara föroreningar, särskilt de som kan ha en skadlig effekt och, om så är nödvändigt, de som, med hänsyn till den kombination av substanser som avses i ansökan om godkännande för försäljning, kan ha en negativ inverkan på läkemedlets stabilitet eller störa analysresultaten.

e)Med hänsyn till komplexa substanser av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung måste en distinktion göras mellan de fall då ett flertal farmakologiska effekter gör det nödvändigt att kontrollera huvudbeståndsdelarna i kemiskt, fysikaliskt eller biologiskt avseende och de fall då substanserna innehåller en eller flera grupper av huvudbeståndsdelar med likartad verkan och en övergripande analysmetod kan accepteras.

f)Om material av animaliskt ursprung används skall åtgärder för att säkerställa att materialet är fritt från poten- tiellt sjukdomsalstrande agens beskrivas.

g)Eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som kan vara nödvändiga vid lagring av ett utgångsmaterial och, om det är nödvändigt, längsta lagringstid före förnyad undersökning skall anges.

1.3Fysikalisk-kemiska egenskaper som kan påverka biotillgängligheten

Följande information om de aktiva substanserna skall, vare sig de finns upptagna i farmakopéerna eller inte, ingå som en del av den allmänna beskrivningen av de aktiva substanserna om läkemedlets biotillgänglighet är bero- ende av dessa förhållanden:

— Kristallform och löslighetskoefficienter.

— Partikelstorlek, i tillämpliga fall efter pulvrisering.

— Kristallvattenhalt.

— Fördelningskoefficient olja/vatten (1).

De tre första uppgifterna är inte tillämpliga på substanser som uteslutande används i lösningar.

2.Om källmaterial som mikroorganismer, vävnader av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung, celler eller vätskor (även blod) av humant eller animaliskt ursprung och bioteknologiskt modifierade celler används vid tillverkningen av veterinärmedicinska läkemedel skall dessa utgångsmaterials ursprung och bakgrundshistoria beskrivas och dokumenteras.

I beskrivningen av utgångsmaterialen skall följande ingå: Tillverkningsmetoderna, metoder för rening och inakti- vering, validering och alla metoder för kontroll av pågående tillverkningsprocesser som är avsedda att säkerställa slutproduktens kvalitet, säkerhet och oföränderlighet från tillverkningssats till tillverkningssats.

2.1Om cellbanker används skall det kunna visas att cellernas egenskaper har förblivit oförändrade vid den nivå då de används i tillverkningen och därefter.

(1) De behöriga myndigheterna kan även begära pK- och pH-värden om de anser att dessa upplysningar är väsentliga

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/33

2.2Frömaterial, cellbanker och pooler för sera och andra material av biologiskt ursprung och, såvitt möjligt, källmateria- len som de utvunnits från skall undersökas för att spåra eventuella främmande agens.

Om det är ofrånkomligt att potentiellt sjukdomsalstrande främmande agens finns i materialet skall detta endast kunna användas om en senare process säkerställer att dessa agens elimineras och/eller inaktiveras, vilket skall styr- kas genom validering.

D.SPECIFIKA ÅTGÄRDER FÖR ATT HINDRA ÖVERFÖRING AV ANIMAL SPONGIFORM ENCEFALOPATI

Den sökande skall styrka att det veterinärmedicinska läkemedlet har tillverkats i enlighet med den vägledning om mini- mering av risken för överföring av animal spongiform encefalopati via veterinärmedicinska läkemedel och de uppdate- ringar av denna som offentliggjorts i volym 7 av Europeiska kommissionens publikation ”Läkemedelsregler inom Euro- peiska gemenskapen”.

E.KONTROLL AV MELLANPRODUKTERNA UNDER TILLVERKNINGSPROCESSEN

De uppgifter och den dokumentation som enligt artiklarna 12.3 i, 12.3 j samt 13.1 skall åtfölja ansökan om godkän- nande för försäljning skall omfatta upplysningar om de kontroller som kan göras av mellanprodukterna under tillverk- ningsprocessens gång i syfte att säkerställa likformighet i tillverkningsprocessen och i fråga om produktens tekniska egenskaper.

Dessa analyser är väsentliga för att säkerställa att läkemedlets sammansättning överensstämmer med deklarationen, när en sökande undantagsvis föreslår en analysmetod för kontroll av den färdiga produkten som inte omfattar haltbestäm- ning av samtliga aktiva substanser (eller av samtliga hjälpsubstanser som omfattas av samma krav som de aktiva sub- stanserna).

Detsamma gäller när kontrollen av den färdiga produktens kvalitet är beroende av processkontrollen, särskilt i de fall då substansen huvudsakligen definieras genom tillverkningssättet.

F.KONTROLL AV DEN FÄRDIGA PRODUKTEN

1.Vid kontrollen av den färdiga produkten skall en tillverkningssats av denna omfatta samtliga enheter av en läke- medelsform som har producerats av samma ursprungliga mängd material och som har genomgått samma serier av produktions- och/eller steriliseringsprocesser eller, i fråga om en kontinuerlig produktionsprocess, alla de enhe- ter som har tillverkats under en viss tidsperiod.

I ansökan om försäljningstillstånd skall alla undersökningar som utförs rutinmässigt på varje sats av den färdiga produkten uppges. För de undersökningar som inte utförs rutinmässigt skall frekvensen uppges. Kvantitetsgränser för tillverkningen skall anges.

De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel artiklarna 12.3 i, 12.3 j samt 13.1 skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall omfatta uppgifter om de kontroller som skall göras av den färdiga produk- ten innan den släpps ut på marknaden. De skall redovisas enligt följande krav:

Bestämmelserna i de allmänna monografierna i Europeiska farmakopén eller, om sådana saknas där, i en medlems- stats farmakopé skall tillämpas på samtliga produkter, som definieras där.

Om man använder andra undersökningsmetoder eller gränsvärden än dem som nämns i monografierna i Europe- iska farmakopén eller, om sådana saknas där, i den nationella farmakopén i en medlemsstat, skall bevisning lämnas för att den färdiga produkten skulle ha uppfyllt kvalitetskraven för läkemedelsformen i fråga i denna farmakopé, om den hade undersökts enligt de monografier som återfinns där.

1.1Allmänna kännetecken för den färdiga produkten

Vissa undersökningar med avseende på produktens allmänna kännetecken skall alltid ingå i kontrollen av den fär- diga produkten. Dessa undersökningar skall i tillämpliga fall avse kontroll av genomsnittlig massa med största till- låtna avvikelser, mekaniska, fysikaliska eller mikrobiologiska undersökningar, organoleptiska kännetecken, fysika- liska kännetecken såsom densitet, pH, brytningsindex etc. För vart och ett av dessa kännetecken skall den sökande ange de normer och toleransgränser som gäller i varje särskilt fall.

Förhållandena vid undersökningarna i tillämpliga fall, den utrustning och apparatur som används och normerna skall beskrivas med exakta detaljuppgifter om sådana inte återfinns i Europeiska farmakopén eller medlemsstaternas farmakopéer. Detsamma skall gälla om de metoder som föreskrivs i de nämnda farmakopéerna inte kan tillämpas.

L 311/34	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

Dessutom skall fasta läkemedelsformer som skall administreras oralt underkastas in vitro-undersökningar beträf- fande den eller de aktiva substansernas frisättnings- och upplösningshastighet. Sådana undersökningar skall även utföras för läkemedel med andra administreringsvägar, om de behöriga myndigheterna i medlemsstaten i fråga anser att detta är nödvändigt.

1.2Identifiering och haltbestämning av den eller de aktiva substanserna.

Identifieringen och haltbestämningen av den eller de aktiva substanserna skall utföras antingen på ett representa- tivt prov från tillverkningssatsen eller genom att ett antal doseringsenheter analyseras individuellt.

Högsta tillåtna avvikelse för halten av den aktiva substansen i den färdiga produkten skall inte överstiga ± 5 % vid tillverkningstillfället, såvida inte något godtagbart motiv kan lämnas för en större avvikelse.

På grundval av hållbarhetsundersökningarna skall tillverkaren lämna ett underbyggt förslag till högsta godtagbara toleransgräns för innehållet av den aktiva substansen i den färdiga produkten fram till slutet av den föreslagna hållbarhetstiden.

I vissa undantagsfall med särskilt komplexa blandningar, där en haltbestämning av aktiva substanser som ingår i stort antal eller föreligger i ringa mängd skulle kräva mycket komplicerade undersökningar, något som skulle vara svårt att genomföra för alla tillverkningssatser, kan haltbestämning av en eller flera aktiva substanser i slutproduk- ter utelämnas på det uttryckliga villkoret att sådana analyser utförs på mellansteg i tillverkningsprocessen. Detta undantag får inte utsträckas till att omfatta karakteriseringen av ifrågavarande substanser. Detta förenklade till- vägagångssätt skall kompletteras med en metod för kvantitativ bestämning som möjliggör för den behöriga myn- digheten att försäkra sig om att läkemedlets sammansättning överensstämmer med den uppgivna specifikationen efter det att det har börjat säljas.

En biologisk haltbestämning in vivo eller in vitro skall vara obligatorisk om fysikalisk-kemiska metoder är otillräck- liga för att ge nödvändiga upplysningar om produktens kvalitet. En sådan haltbestämning skall i samtliga fall då detta är möjligt kompletteras med referensmaterial och en statistisk analys som möjliggör en beräkning av felmar- ginalen för resultatet. Om dessa undersökningar inte kan utföras på den färdiga produkten får de genomföras på ett tidigare stadium så sent som möjligt under tillverkningsprocessen.

När uppgifterna enligt avsnitt B visar att en betydande översatsning av en aktiv substans görs vid tillverkningen av läkemedlet, skall beskrivningen av kontrollmetoden för den färdiga produkten i tillämpliga fall innefatta den kemiska och, om så behövs, den toxikologisk-farmakologiska undersökningen av de förändringar som ifrågava- rande beståndsdel har undergått samt, om möjligt, en karakterisering och/eller haltbestämning av nedbrytnings- produkterna.

1.3Identifiering och kvantitativ bestämning av hjälpsubstanserna

Så långt det är möjligt skall hjälpsubstanserna åtminstone underkastas identitetsbestämningar.

Den undersökningsmetod som föreslås för identifiering av färgämnen måste kunna göra det möjligt att kontrol- lera att dessa ämnen är uppförda på den lista som ingår som bilaga i direktiv 78/25/EEG.

En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för konserveringsmedel och en kontroll på det högsta tillåtna gränsvärdet är obligatorisk för varje annan hjälpsubstans som kan antas påverka fysiologiska funk- tioner negativt. En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för en hjälpsubstans som kan antas påverka den aktiva substansens biotillgänglighet, såvida inte biotillgängligheten kan garanteras genom andra lämpliga undersökningar.

1.4Test på oskadlighet

Oberoende av de toxikologisk-farmakologiska undersökningar som redovisas tillsammans med ansökan om för- säljningstillstånd skall de analytiska uppgifterna innefatta dokumentation som visar att produkten är oskadlig, t.ex. beträffande sterilitet, bakteriella endotoxiner, pyrogenicitet och lokal tolerans hos djur, i de fall en sådan kontroll måste utföras rutinmässigt för att säkerställa produktens kvalitet.

G.HÅLLBARHETSUNDERSÖKNINGAR

De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 12.3 f och 12.3 i måste åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall uppfylla följande krav:

En redogörelse skall lämnas över de undersökningar enligt vilka hållbarhetstiden, de rekommenderade lagringsförhållan- dena och de specifikationer för slutet av hållbarhetstiden som den sökande föreslår har fastställts.

I fråga om premixer för foder som innehåller läkemedel skall även nödvändiga upplysningar lämnas om hållbarhetstiden vid rekommenderad användning för det foder med läkemedelsinnehåll som framställs med hjälp av dessa premixer.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/35

Om en slutprodukt behöver färdigställas före administrering krävs uppgifter om hållbarhetstiden för den färdigställda produkten med stöd av relevanta hållbarhetsfakta.

I fråga om flerdosbehållare för injektion skall hållbarhetsfakta lämnas som stödjer hållbarhetstiden för innehållet i behål- laren efter uttag av första dosen.

Om det färdiga läkemedlet kan ge upphov till sönderfallsprodukter måste den sökande deklarera dessa och anvisa meto- der för karakterisering och analys.

Konklusionerna skall innefatta de analysresultat som ligger till grund för beräkningen av hållbarhetstiden under de rekommenderade lagringsbetingelserna och specifikationerna för den färdiga produkten vid utgången av hållbarhetstiden under samma rekommenderade lagringsbetingelser.

Den högsta godtagbara nivån för sönderfallsprodukter vid utgången av hållbarhetstiden skall anges.

En studie av interaktionen mellan läkemedlet och behållaren skall redovisas om risk anses föreligga för en sådan inter- aktion, särskilt i fråga om injektionspreparat eller aerosoler för invärtes bruk.

DEL 3

Oskadlighetstest och kontroll av restprodukter

De uppgifter och de dokument som enligt artiklarna 12.3 j och 13.1 måste åtfölja ansökan om godkännande för försälj- ning skall uppfylla de krav som anges nedan.

Medlemsstaterna skall säkerställa att testen på oskadlighet utförs enligt de bestämmelser om god laboratoriesed som anges i rådets direktiv 87/18/EEG av den 18 december 1986 om harmonisering av lagar och andra författningar om till- lämpningen av principerna för god laboratoriesed och kontrollen av tillämpningen vid prov med kemiska ämnen (1) och 88/320/EEG av den 9 juni 1988 om tillsyn och kontroll avseende god laboratoriesed (GLP) (2).

A.OSKADLIGHETSTEST

K a p i t e l I

Utförande av undersökningarna

1.Inledning

Av dokumentationen om läkemedlets oskadlighet måste följande framgå:

1.Den potentiella toxiciteten hos läkemedlet och de eventuella farliga och oönskade effekter som kan uppträda när det används på djur enligt föreskrift. Dessa skall bedömas med hänsyn till hur allvarligt det sjukdomstill- stånd är som skall behandlas.

2.De potentiellt skadliga effekter på människor som kan orsakas av rester av det veterinärmedicinska läkemed- let eller läkemedelssubstansen i livsmedel som härrör från behandlade djur och de problem som dessa rester kan orsaka inom livsmedelsindustrin.

3.De potentiella risker som kan uppstå då människor exponeras för läkemedlet, till exempel då det administre- ras till djur.

4.De potentiella risker för miljön som kan uppstå då läkemedlet används.

Alla resultat måste vara tillförlitliga och allmängiltiga. När så är lämpligt skall matematiska och statistiska meto- der användas vid planeringen av försöken och utvärderingen av resultaten. Dessutom är det nödvändigt att ge den personal som skall utföra den kliniska prövningen uppgifter om läkemedlets användbarhet vid sjukdoms- behandling samt om de risker som är förenade med användningen av det.

I vissa fall kan det vara nödvändigt att undersöka den ursprungliga föreningens metaboliter om det är detta slag av restprodukter som ger anledning till oro.

Ett hjälpämne som för första gången används farmaceutiskt skall behandlas som en aktiv substans.

(1) EGT L 15, 17.1.1987, s. 29. Direktivet ändrat genom kommissionens direktiv 1999/11/EG (EGT L 77, 23.3.1999, s. 8).

(2) EGT L 145, 11.6.1981, s. 35. Direktivet senast ändrat genom kommissionens direktiv 1999/12/EG (EGT L 77, 23.3.1999, s. 22).

L 311/36	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

2.Farmakologi

Farmakologiska studier är av grundläggande betydelse för att klargöra genom vilka mekanismer läkemedlet utövar sin effekt vid behandling och därför bör farmakologiska studier som utförts på försöksdjur och på den avsedda djurarten ingå i del 4.

Farmakologiska studier kan dock även bidra till förståelsen av toxikologiska fenomen. Om ett läkemedel ger far- makologiska effekter utan toxisk respons eller vid lägre doser än vad som krävs för att framkalla toxicitet bör dessutom dessa farmakologiska effekter beaktas vid bedömningen av produktens oskadlighet.

Dokumentationen om läkemedlets oskadlighet skall därför alltid inledas med en detaljerad redogörelse för de far- makologiska undersökningar som företagits på försöksdjur samt för alla relevanta observationer under de kliniska studierna på den djurart som läkemedlet är avsett för.

3.Toxikologi

3.1Toxicitet efter enstaka dos

Studier av toxicitet vid enstaka dos kan användas för att förutsäga

—de möjliga effekterna av akut överdosering hos den djurart som läkemedlet är avsett för,

—de möjliga effekterna av oavsiktlig administrering till människa,

—lämpliga doser vid studier av upprepad dosering.

Studier av toxicitet efter enstaka dos skall påvisa substansens akuta toxiska effekter och efter vilka tidsintervall dessa effekter inträder respektive avklingar.

Dessa undersökningar skall normalt utföras på minst två däggdjursarter. En däggdjursart kan i tillämpliga fall ersättas av en djurart som läkemedlet är avsett för. Normalt skall minst två olika administreringsvägar undersö- kas. En av dessa kan vara identisk med eller liknande den som föreslagits för användning på den avsedda djurar- ten. Om det kan förutses att den som använder läkemedlet kommer att exponeras i betydande utsträckning, till exempel genom inandning eller kontakt med huden, skall dessa administreringsvägar undersökas.

För att begränsa antalet djur som används i försöken och dessa djurs lidande utvecklas fortlöpande nya försöks- planer för undersökning av toxicitet efter enstaka dos. Studier som utförs enligt sådana nya metoder kommer att godkännas när metoderna har validerats på ett tillfredsställande sätt liksom även studier som utförs enligt etable- rade, internationellt erkända riktlinjer.

3.2Toxicitet vid upprepad dosering

Undersökningar av toxiciteten vid upprepad dosering är avsedda att påvisa de fysiologiska och/eller patologiska förändringar som kan framkallas genom upprepad administrering av den aktiva substans, eller den kombination av aktiva substanser, som är föremål för undersökning och att fastställa sambandet mellan dessa förändringar och doseringen.

Då det gäller substanser eller läkemedel som uteslutande är avsedda att användas på icke livsmedelsproducerande djur är det normalt tillräckligt med att undersöka toxiciteten vid upprepad dosering på ett slag av försöksdjur. En sådan studie kan ersättas med en studie som utförs på den djurart som läkemedlet är avsett för. Valet av dose- ringsfrekvens, administreringsväg och längd för undersökningen skall göras med beaktande av de föreslagna kli- niska användningsbetingelserna. Försöksledaren skall ange sin motivering för försökens omfattning och tidslängd samt för vald dosering.

Då det gäller substanser eller läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur skall stu- dien utföras på minst två djurarter av vilka en skall vara icke-gnagare. Försöksledaren skall ange sin motivering för valet av djurarter med beaktande av tillgänglig kunskap om produktens metabolism hos djur och människor. Försökssubstansen skall administreras oralt. Undersökningens längd skall vara minst 90 dagar. Försöksledaren skall klart ange och motivera administreringssätt och doseringsfrekvens samt försökstidens längd.

Den högsta dosen bör normalt sättas tillräckligt högt för att skadliga verkningar skall framträda. Den lägsta dosen bör inte framkalla någon påvisbar toxicitet.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/37

Utvärderingen av de toxiska effekterna skall grundas på observationer av beteende och tillväxt samt hematolo- giska och fysiologiska undersökningar, särskilt sådana som berör utsöndringsorganen, och dessutom på obduk- tionsrapporter och tillhörande histologiska data. Valet och omfattningen av varje grupp av undersökningar skall anpassas till den djurart som används och den aktuella vetenskapliga kunskapen.

När det gäller nya kombinationer av kända substanser som har undersökts enligt bestämmelserna i detta direktiv får studierna av upprepad dosering, med undantag av de fall där toxicitetsundersökningarna har visat förekomst av potentiering eller nya toxiska effekter, modifieras på lämpligt sätt av försöksledaren, samtidigt som skälen för en sådan åtgärd skall redovisas.

3.3Tolerans hos den djurart som läkemedlet är avsett för

Detaljerade upplysningar skall lämnas om de eventuella tecken på intolerans som har iakttagits under studier på den djurart som läkemedlet är avsett för enligt föreskrifterna i del 4, kapitel I, avsnitt B. Uppgifter skall lämnas om vilka studier det gäller, vid vilken dosering intoleransen uppträdde och hos vilka djurarter och raser. Upplys- ningar skall även lämnas om eventuella oväntade fysiologiska förändringar.

3.4Reproduktiv toxicitet (även teratogenicitet)

3.4.1Undersökning av effekt på fortplantningsfunktionen

Syftet med detta slag av studier är att utreda möjliga störningar av fortplantningsförmågan hos hanne eller hona eller skadliga effekter på avkomman som uppkommer genom tillförsel av de läkemedel eller substanser som undersöks.

Då det gäller substanser eller läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur skall under- sökningar av effekterna på fortplantningsförmågan utföras som en tvågenerationsstudie på åtminstone en djurart, vanligen en gnagare. Den substans eller produkt som undersöks skall administreras till hannar och honor vid en

lämplig tidpunkt före parningen. Administreringen skall fortsätta till och med avvänjningen av F2-generationen. Minst tre doseringsnivåer skall användas. Den högsta dosen bör sättas tillräckligt högt för att skadliga verkningar skall framträda. Den lägsta doseringsnivån bör inte ge upphov till någon påvisbar toxicitet.

Utvärderingen av effekterna på fortplantningsförmågan skall baseras på iakttagelser av (a) fruktbarhet, dräktighet

och moderns beteende, (b) F1-avkommans diande, tillväxt och utveckling från konception till full utveckling och © F2-avkommans utveckling till och med avvänjningen.

3.4.2Undersökning av toxiska effekter på embryo och foster (även teratogenicitet)

Då det gäller substanser eller läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur skall under- sökningar av toxiska effekter på embryo och foster (även teratogenicitet) genomföras. Dessa undersökningar skall utföras på minst två däggdjursarter, vanligen en gnagare och kanin. Den detaljerade försöksuppläggningen (antal djur, dosering, tidpunkt för administreringen och kriterier för utvärderingen av resultaten) skall anpassas till den vetenskaplig kunskapen vid tiden för ansökan om försäljningstillstånd samt till den statistiska signifikansnivå som krävs för resultaten. Undersökningen på gnagare kan kombineras med undersökningen av effekterna på fortplant- ningsförmågan.

Då det gäller substanser eller läkemedel som inte är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur krävs en undersökning av de toxiska effekterna på embryo och foster (även teratogenicitet) på minst en djurart, som kan vara den djurart som läkemedlet är avsett för, om produkten är avsedd att användas på djur som kan komma att användas för avel.

3.5Mutagenicitet

Syftet med mutagenicitetsstudierna är att fastställa substansernas förmåga att framkalla ärftliga förändringar i det genetiska cellmaterialet.

En mutagenicitetsprövning är obligatorisk för samtliga nya substanser som är avsedda att användas i veterinär- medicinska läkemedel.

Arten och antalet av undersökningarna och kriterierna för utvärdering av resultaten skall vara beroende av hur långt de vetenskapliga kunskaperna nått vid den tid då ansökan lämnas in.

3.6Cancerogenicitet

Långtidsundersökningar av cancerogenicitet hos djur skall normalt krävas för substanser som människor kommer att exponeras för, och

L 311/38	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

—som uppvisar nära kemisk släktskap med kända cancerogena ämnen

—som under mutagenicitetsundersökningarna uppvisade resultat som tyder på att cancerogena effekter kan förekomma,

—som under toxicitetsundersökningarna uppvisade resultat som ger anledning till misstanke.

Utformningen av cancerogenicitetsstudierna och utvärderingen av resultaten skall göras med beaktande av aktuell vetenskaplig kunskap vid den tid då ansökan lämnas in.

3.7Undantag

Om ett läkemedel är avsett för utvärtes bruk skall den systemiska absorptionen undersökas hos den djurart som läkemedlet är avsett för. Om det kan visas att den systemiska absorptionen är försumbar kan undersökningarna av toxicitet vid upprepad dosering, toxiska effekter på fortplantningsförmågan och cancerogenicitet uteslutas, såvida inte

—det kan förväntas att djuret intar läkemedlet oralt då detta används på föreskrivet sätt,

—läkemedlet kan tränga in i livsmedel som härrör från det behandlade djuret (intramammarier).

4.Övriga krav

4.1Immunotoxicitet

Om specifika förändringar av lymfkörtlarnas vikt och/eller histologi och cellförändringar i lymfoida vävnader, benmärg eller perifera leukocyter har iakttagits under studierna av toxicitet vid upprepad dosering hos djur, skall försöksledaren överväga om behov finns av ytterligare studier av produktens effekt på immunsystemet.

Utformningen av dessa studier och utvärderingen av resultaten skall göras med beaktande av aktuell vetenskaplig kunskap vid den tid då ansökan lämnas in.

4.2Restprodukternas mikrobiologiska egenskaper

4.2.1Potentiella effekter på människans tarmflora

De mikrobiologiska risker som rester av antimikrobiella föreningar medför för människans tarmflora skall under- sökas med beaktande av aktuell vetenskaplig kunskap vid den tid då ansökan lämnas in.

4.2.2Potentiella effekter på mikroorganismer som används inom livsmedelsindustrin

I vissa fall kan det vara nödvändigt att utföra undersökningar för att fastställa om restprodukter kan orsaka pro- blem som påverkar tekniska processer inom livsmedelsindustrin.

4.3Observationer på människa

Information skall lämnas som visar om beståndsdelarna i det veterinärmedicinska läkemedlet används som humanterapeutiskt läkemedel. Om så är fallet skall en rapport sammanställas om samtliga effekter (även biverk- ningar) som iakttagits på människa och om orsakerna till dessa, i den utsträckning som detta kan vara av bety- delse för bedömningen av det veterinärmedicinska läkemedlet och, om så är lämpligt, i belysning av försöksresul- tat som är dokumenterade i litteraturen. Om beståndsdelarna i det veterinärmedicinska läkemedlet inte används, eller inte längre används, som läkemedel i humanterapi skall orsakerna till detta anges.

5.Ekotoxicitet

5.1Syftet med undersökningarna av veterinärmedicinska läkemedels ekotoxicitet är att fastställa de potentiella skad- liga effekter på miljön som användningen av produkten kan medföra och att påvisa eventuella förebyggande åtgärder som kan vara nödvändiga för att minska sådana risker.

5.2En prövning av ekotoxiciteten skall vara obligatorisk vid samtliga ansökningar om försäljningstillstånd för veteri- närmedicinska läkemedel med undantag av ansökningar som inlämnas enligt artiklarna 12.3 j och 13.1.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/39

5.3Denna prövning skall normalt utföras i två etapper.

Under den första etappen skall försöksledaren bedöma i hur hög grad miljön potentiellt kan komma att expone- ras för produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter med beaktande av

—avsedd djurart och föreslaget användningssätt (till exempel massmedicinering eller medicinering av enstaka djur),

—administreringssätt, särskilt i vilken utsträckning det är troligt att produkten direkt kan komma att tillföras ekosystemen,

—den exkretion som kan komma att ske av produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter i mil- jön genom de djur som behandlats och produktens (substansernas, metaboliternas) beständighet i exkrement,

—oskadliggörande av oanvända produkter eller avfallsprodukter.

5.4I en andra etapp skall försöksledaren, mot bakgrund av exponeringsgraden för produkten i miljön och tillgänglig information om föreningens fysikaliska, kemiska, farmakologiska och/eller toxikologiska egenskaper som fram- kommit under de andra prövningar och försök som föreskrivs, överväga om ytterligare specifika undersökningar av produktens verkningar på vissa ekosystem är nödvändiga.

5.5Ytterligare undersökningar kan i tillämpliga fall komma att krävas rörande produktens

—nedbrytning och reaktionssätt i marken,

—nedbrytning och reaktionssätt i vatten och luft,

—påverkan på vattenlevande organismer,

—påverkan på andra organismer än dem som produkten är avsedd för.

Dessa ytterligare undersökningar skall utföras enligt de försöksplaner som fastställts i bilaga 5 till rådets direktiv 67/548/EEG (1) av den 27 juni 1967 om tillnärmning av lagar och andra författningar om klassificering, förpack- ning och märkning av farliga ämnen eller, om ett slutstadium inte utreds tillfredsställande genom dessa försöks- planer, enligt andra internationellt erkända försöksplaner för det veterinärmedicinska läkemedlet och/eller dess aktiva substans(er) och/eller de utsöndrade metaboliterna efter vad som är tillämpligt i varje enskilt fall. Vilka undersökningar som skall göras och i vilket antal samt kriterierna för utvärderingen skall vara beroende av aktu- ell vetenskaplig kunskap vid tiden för ansökan.

K a p i t e l I I

Redovisning av särskilda uppgifter och handlingar

I dokumentationen om testerna på oskadlighet skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, följande ingå:

a)En inledning som definierar ämnet med de eventuella litteraturhänvisningar som kan vara av betydelse.

b)En detaljerad beskrivning av den undersökta substansens identitet, i vilken ingår

—internationell generisk benämning (INN),

—benämning enligt International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC),

—nummer enligt Chemical Abstract Service (CAS),

—terapeutisk och farmakologisk klassificering,

—synonymer och förkortningar,

—strukturformel,

—molekylformel,

—molekylvikt,

—grad av föroreningar,

—föroreningarnas art och mängd,

(1) EGT 196, 16.8.1967, s. 1. Direktivet senast ändrat genom kommissionens direktiv 2000/33/EG (EGT L 136, 8.6.2000, s. 90).

L 311/40	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

—beskrivning av fysikaliska egenskaper,

—smältpunkt,

—kokpunkt,

—ångtryck,

—löslighet i vatten och organiska lösningsmedel, uttryckt i g/l, med angivande av temperatur,

—densitet,

—brytningsindex, rotation etc.

c)En detaljerad försöksplan med motivering för eventuellt utelämnande av vissa undersökningar som angivits ovan, beskrivning av de metoder, den utrustning och det material som använts, upplysningar om djurens art, ras eller stam, varifrån de anskaffats, deras antal, betingelser för förvaring och utfodring samt en särskild uppgift om huru- vida de var fria från specifika patogena ämnen (SPF).

d)Samtliga uppnådda resultat, såväl gynnsamma som ogynnsamma. Data från försöken skall beskrivas så detaljerat att resultaten kan utvärderas kritiskt och oberoende av den tolkning som gjorts av författaren. Resultaten kan åtföljas av förklarande illustrationer.

e)En statistisk analys av resultaten, om försöksprogrammet kräver detta, med uppgifter om statistisk varians.

f)En objektiv diskussion av de uppnådda resultaten som utmynnar i slutsatser om substansens oskadlighet, dess säker- hetsmarginal hos försöksdjur och hos den djurart som läkemedlet är avsett för och de möjliga biverkningarna, dess användningsområde, aktiva dosnivåer och eventuella möjliga inkompatibiliteter.

g)En detaljerad beskrivning och en ingående diskussion av resultaten av undersökningen av restprodukteras oskadlig- het i livsmedel och dennas relevans vid utvärderingen av de potentiella risker som restprodukterna kan medföra för människor. Denna diskussion skall följas av förslag som syftar till att säkerställa att varje fara för människor elimi- neras med tillämpning av internationellt erkända bedömningskriterier, till exempel halt utan påvisbar effekt hos djur, förslag till val av skyddsfaktor och högsta tillåtna dagsintag (ADI).

h)En ingående diskussion om de eventuella riskerna för personer som bereder läkemedlet eller administrerar det till djur, följd av förslag till lämpliga åtgärder för att minska sådana risker.

i)En ingående diskussion av de risker som den praktiska användningen av det veterinärmedicinska läkemedlet kan innebära för miljön, följd av lämpliga förslag för att minska sådana risker.

j)All information som är nödvändig för att så fullständigt som möjligt göra den kliniskt ansvarige förtrogen med den föreslagna produktens värde. Denna diskussion skall kompletteras med förslag i fråga om biverkningar och till möj- lig behandling av akuta toxiska reaktioner hos djur som produkten är avsedd att administreras till.

k)En avslutande expertrapport som ger en detaljerad kritisk analys av den information som angetts ovan i belysning av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för anmälan samt en detaljerad sammanfattning av resultaten av samtliga relevanta oskadlighetstester och fullständiga litteraturhänvisningar.

B. KONTROLL AV RESTPRODUKTER

K a p i t e l I

Utförandet av undersökningarna

1.Inledning

I detta direktiv avses med rester alla aktiva substanser eller metaboliter av dessa som finns kvar i kött eller andra livsmedel som härrör från det djur som tillförts det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet.

Syftet med att undersöka rester är att bestämma om och i vilken omfattning och under vilka förutsättningar rester finns kvar i livsmedel som framställts av de behandlade djuren och att fastställa vilka karensperioder som bör iakttas för att undanröja varje risk för människors hälsa och/eller problem inom livsmedelsindustrin.

För att kunna bedöma riskerna i samband med rester krävs det att man fastställer om rester förekommer i djur som behandlats enligt de rekommenderade anvisningarna för läkemedlet samt att man undersöker verkan av dessa rester.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/41

Då det gäller veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur skall det framgå av restämnesdokumentationen

1.i vilken utsträckning och hur länge rester av det veterinärmedicinska läkemedlet eller metaboliter av detta finns kvar i vävnader från det behandlade djuret eller i livsmedel som framställts av dessa,

2.att det är möjligt att fastställa realistiska karensperioder som kan iakttas under de förhållanden som råder inom husdjursproduktion, så att det går att undanröja varje hälsorisk vid konsumtionen av livsmedel från behandlade djur samt problem inom livsmedelsindustrin,

3.att det finns praktiskt genomförbara analysmetoder för att kontrollera att karensperioderna iakttas och att dessa analysmetoder är lämpade för rutinmässig användning.

2.Metabolism och restproduktskinetik

2.1Farmakokinetik (absorption, distribution, biotransformering, exkretion)

Syftet med farmakokinetiska undersökningar i fråga om rester av veterinärmedicinska läkemedel är att utvärdera produktens absorption, distribution, omvandling i kroppen och utsöndring hos den djurart som produkten är avsedd för.

Slutprodukten, eller en bioekvivalent formulering, skall administreras till den djurart som läkemedlet är avsett för i högsta rekommenderade dos.

Omfattningen av läkemedlets absorption skall beskrivas fullständigt med beaktande av administreringssättet. Om det kan visas att den systemiska absorptionen av läkemedel för utvärtes bruk är försumbar krävs inga ytterligare undersökningar av restprodukterna.

Läkemedlets distribution i den djurart som läkemedlet är avsett för skall beskrivas. Möjligheten till plasmaprotein- bindning eller övergång till mjölk eller ägg och till ackumulering av lipofila föreningar skall beaktas.

Vägarna för utsöndringen av produkten från det djur som läkemedlet är avsett för skall beskrivas. De viktigaste metaboliterna skall identifieras och karakteriseras.

2.2Restproduktsreduktion

Syftet med detta slag av undersökningar, som mäter den hastighet med vilken restprodukterna reduceras i det djur som läkemedlet är avsett för efter det att läkemedlet sist administrerats, är att göra det möjligt att fastställa karens- perioder.

Vid skilda tillfällen efter det att försöksdjuret har fått den sista dosen av läkemedlet skall de befintliga restmäng- derna bestämmas med lämpliga fysikaliska, kemiska eller biologiska metoder. De tekniska metoderna och deras tillförlitlighet och känslighet skall anges.

3.Rutinmässig analysmetod för påvisande av restprodukter

Förslag skall ges till analysmetoder som kan genomföras vid en rutinundersökning och som har en känslighetsnivå som gör det möjligt att med säkerhet påvisa brott mot de lagstadgade gränsvärdena för restmängder.

Den föreslagna analysmetoden skall beskrivas i detalj. Den skall valideras och vara tillräckligt osofistikerad för att kunna användas under normala förhållanden vid rutinkontroll av restprodukter.

Följande utmärkande drag skall beskrivas:

—Specificitet.

—Noggrannhet, även känslighet.

—Precision.

—Gräns för påvisande.

—Gräns för kvantifiering.

—Genomförbarhet och tillämplighet vid normala laboratorieförhållanden.

—Känslighet för störningar.

Den föreslagna analysmetodens lämplighet skall bedömas i belysning av aktuell vetenskaplig och teknisk kunskap vid tiden för ansökan.

L 311/42	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

K a p i t e l I I

Redovisning av särskilda uppgifter och handlingar

I dokumentationen om restproduktskontrollerna skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, följande ingå:

a)En inledning som definierar ämnet med de eventuella litteraturhänvisningar som kan vara av betydelse.

b)En detaljerad beskrivning av den undersökta substansens identitet, i vilken ingår:

—sammansättning,

—renhet,

—identifikationsuppgifter för tillverkningssatsen,

—förhållande till den slutliga produkten,

—specifik aktivitet och radioaktiv renhet hos märkta substanser,

—de märkta atomernas position i molekylen.

e)En statistisk analys av resultaten, om försöksprogrammet kräver detta, med uppgifter om statistisk varians.

f)En objektiv diskussion av de uppnådda resultaten som utmynnar i förslag till gränsvärden för restmängder av de aktiva substanser som ingår i produkten, med uppgift om vilken markörrest och vilka målvävnader det gäller, samt förslag till nödvändiga karensperioder för att säkerställa att inga rester som kan utgöra en fara för konsumenten finns i livsmedel som härrör från behandlade djur.

g)En avslutande expertrapport som ger en detaljerad kritisk analys av den information som angetts ovan i belysning av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för anmälan samt en detaljerad sammanfattning av resultaten av testerna rörande restprodukter och fullständiga litteraturhänvisningar.

DEL 4

Prekliniska och kliniska prövningar

De särskilda uppgifter och handlingar som skall bifogas en ansökan om försäljningstillstånd enligt artiklarna 12.3 j och 13.1 skall redovisas enligt bestämmelserna i denna del.

K a p i t e l I

Prekliniska krav

Prekliniska studier krävs för att fastställa produktens farmakologiska aktivitet och tolerans.

A. FARMAKOLOGI

A.1. Farmakodynamik

De farmakodynamiska studierna skall planeras utifrån två klart skilda utgångspunkter.

För det första skall den verkningsmekanism och de farmakologiska effekter som den rekommenderade praktiska använd- ningen grundar sig på beskrivas på ett tillfredsställande sätt. Resultaten skall uttryckas kvantitativt (med användning t.ex. av dos-effektkurvor, tid-effektkurvor etc.) och om möjligt i jämförelse med en substans med väl känd effekt. När effekten anges vara starkare för en aktiv substans skall skillnaden påvisas och styrkas genom statistisk signifikans.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/43

För det andra skall den ansvarige forskaren lägga fram en allmän farmakologisk karakteristik av den aktiva substansen med särskild hänsyn till möjliga biverkningar. I allmänhet skall huvudfunktionerna undersökas.

Den ansvarige forskaren skall bestämma vilken verkan administreringsväg, formulering o.s.v. har på den aktiva substan- sens farmakologiska aktivitet.

Dessa undersökningar skall göras mer ingående om den rekommenderade dosen närmar sig den som kan väntas ge biverkningar.

Försökstekniken skall, om det inte är fråga om standardprocedurer, beskrivas tillräckligt ingående för att kunna upp- repas och den ansvarige forskaren måste styrka dess tillämplighet. De experimentella resultaten skall läggas fram på ett överskådligt sätt, och statistisk signifikans skall anges för vissa slag av försök.

Om inte goda skäl för motsatsen kan anföras, skall även en undersökning göras för att fastställa om upprepad tillförsel av substansen medför någon kvantitativ förändring av effekterna.

Kombinationer av läkemedel kan vara berättigade antingen på farmakologiska grunder eller på grund av kliniska indika- tioner. I det första fallet skall den farmakodynamiska och/eller farmakokinetiska studien påvisa interaktioner som skulle kunna göra kombinationen av värde vid kliniskt bruk. I det senare fallet, när man eftersträvar ett vetenskapligt berätti- gande för kombinationen genom kliniska försök, skall det av undersökningen framgå om de effekter som förväntas från kombinationen kan påvisas hos djur och betydelsen av eventuella biverkningar skall åtminstone undersökas. Om en ny aktiv substans ingår i kombinationen skall denna först ha undersökts grundligt.

A.2. Farmakokinetik

Grundläggande farmakokinetisk information om en ny aktiv substans är i allmänhet värdefull i kliniskt sammanhang.

Målen för farmakokinetiska studier gäller två huvudområden:

i)deskriptiv farmakokinetik som leder till en bedömning av grundläggande parametrar som elimination ur kroppen, distributionsvolym(er), genomsnittlig tid som läkemedlet kvarstannar i kroppen o.s.v.,

ii)användning av dessa parametrar för att undersöka förhållandena mellan doseringsföreskrifter, koncentration i plasma och vävnader och de farmakologiska, terapeutiska eller toxiska effekterna.

Det är som regel nödvändigt att genomföra farmakokinetiska studier på den djurart läkemedlet är avsett för för att kunna använda läkemedel med största möjliga effektivitet och säkerhet. Dessa studier är särskilt värdefulla som stöd för kliniker i upprättandet av doseringsföreskrifter (administreringsväg och -ställe, dos, doseringsintervall, antal administre- ringar o.s.v.) och i anpassningen av doseringsföreskrifterna till vissa populationsvariabler (t.ex. ålder, sjukdom). Sådana studier kan vara effektivare räknat i antal djur och, allmänt sett, ge mer information än de klassiska dostitreringsstudier- na.

Då det gäller nya kombinationer av kända substanser som har undersökts enligt bestämmelserna krävs inte farmakoki- netiska studier av den fasta kombinationen om det kan visas att de aktiva substansernas farmakokinetiska egenskaper inte förändras då de administreras i en fast kombination.

A.2.1 Biotillgänglighet/bioekvivalens

Lämpliga biotillgänglighetsstudier skall företas för att fastställa bioekvivalens

—då en produkt med ny formulering jämförs med den redan existerande produkten,

—då ett nytt administreringssätt eller en ny administreringsväg skall jämföras med en vedertagen metod,

— i samtliga fall som avses i artikel 13.1.

L 311/44	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

B. TOLERANS HOS DEN DJURART SOM LÄKEMEDLET ÄR AVSETT FÖR

Syftet med denna studie, som skall utföras på alla djurarter som läkemedlet är avsett för, är att genomföra lokala och allmänna toleransförsök på samtliga dessa djurarter med en utformning som syftar till att fastställa ett tolererat doseringsintervall som är tillräckligt stort för att ge en tillräcklig säkerhetsmarginal samt också de kliniska symptomen på intolerans, då rekommenderad(e) administreringsväg(ar) används, i den utsträckning detta kan uppnås genom att behandlingsdosen och/eller behandlingstiden ökas. Försöksrapporten skall innehålla så många detaljer som möjligt om de förväntade farmakologiska effekterna och biverkningarna. Vid bedömningen av de senare skall vederbörlig hänsyn tas till att värdet av de djur som används kan vara mycket högt.

Läkemedlet skall åtminstone administreras via den rekommenderade administreringsvägen.

C. RESISTENS

Uppgifter om uppkomst av resistenta organismer är nödvändiga då det gäller läkemedel som är avsedda att förebygga eller behandla infektionssjukdomar eller parasitangrepp hos djur.

K a p i t e l I I

Kliniska krav

1.Allmänna principer

Syftet med kliniska prövningar är att påvisa eller dokumentera det veterinärmedicinska läkemedlets effekt efter att det administrerats i rekommenderad dos, att ange indikationer och kontraindikationer för det med hänsyn till djur- art, ålder, ras och kön, bruksanvisningar och eventuella biverkningar samt dess oskadlighet och tolerans under nor- mala användningsbetingelser.

Om inte undantag från detta kan motiveras skall kliniska prövningar utföras med en kontrollgrupp djur (kontrolle- rade kliniska prövningar). Den uppnådda effekten skall jämföras med ett placebopreparat eller avsaknad av behand- ling och/eller effekten av ett godkänt läkemedel med känt terapeutiskt värde. Samtliga erhållna resultat, såväl posi- tiva som negativa, skall rapporteras.

Diagnosmetoderna skall redovisas. Resultaten skall framläggas med tillämpning av kvantitativa eller konventionella kliniska kriterier. Lämpliga statistiska metoder skall användas och valet motiveras.

Då det gäller veterinärmedicinska läkemedel som i första hand är avsedda att verka prestationshöjande skall särskild uppmärksamhet ägnas

—avkastningen av husdjursproduktionen,

—husdjursproduktionens kvalitet (organoleptiska, näringsmässiga, hygieniska och tekniska kvaliteter),

—näringsmässig effektivitet och tillväxten hos djuret,

—djurets allmänna hälsostatus.

Experimentella data skall bekräftas av data som erhållits under normala produktionsbetingelser.

Om den sökande kan visa att han saknar möjlighet att ge fullständiga data om den terapeutiska effekten vid vissa indikationer av något av följande skäl:

a)De indikationer läkemedlet är avsett för är så sällsynta att den sökande inte rimligen kan förväntas kunna lämna fullständig bevisning.

b)På vetenskapens nuvarande ståndpunkt kan fullständig bevisning inte lämnas.

Vid sådant förhållande kan försäljningstillstånd endast lämnas på följande villkor:

a)Läkemedlet i fråga skall endast kunna förskrivas av veterinär och, i vissa fall, endast administreras under strikt veterinärkontroll.

b)Bipacksedeln och eventuellt annat informationsmaterial måste fästa den praktiserande veterinärens uppmärk- samhet på att de befintliga uppgifterna om läkemedlet i fråga ännu i vissa, särskilt angivna, avseenden är ofull- ständiga.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/45

2.Utförande av prövningarna

Alla veterinärmedicinska kliniska prövningar skall utföras enligt en fullständig och detaljerad försöksplan som skall redovisas skriftligt innan prövningen påbörjas. Försöksdjurens välbefinnande skall stå under tillsyn av veterinär och beaktas fullt ut varje gång en försöksplan utarbetas och under hela den tid prövningen pågår.

I förväg upprättade, systematiska och skriftligt redovisade metoder skall krävas för organisation, genomförande, datainsamling och kontroll av de kliniska prövningarna.

Innan en prövning påbörjas skall ägaren till de djur som skall användas vid prövningen ges fullständig information och lämna sitt medgivande. Medgivandet skall dokumenteras. Särskilt skall djurägaren skriftligen informeras om följderna av att djuren deltar i prövningen för det fortsatta handhavandet av djuren eller för livsmedel från behand- lade djur. En kopia av detta meddelande, kontrasignerad av djurägaren med angivande av datum skall ingå i doku- mentationen för prövningen.

Såvida inte prövningen genomförs som blindprov skall bestämmelserna i artiklarna 58, 59 och 60 om märkning av veterinärmedicinska produkter tillämpas analogiskt på beredningar som är avsedda att användas vid veterinärmedi- cinska kliniska prövningar. I samtliga fall skall texten ”får endast användas vid veterinärmedicinska kliniska pröv- ningar” förekomma i märkningen på framträdande plats och med outplånlig skrift.

K a p i t e l I I I

Särskilda uppgifter och dokument

I dokumentationen om läkemedlets effekt skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, ingå en inledning som definierar ämnet med de eventuella litteraturhänvisningar som kan vara av betydelse.

All preklinisk och klinisk dokumentation skall vara tillräckligt detaljerad för att en objektiv bedömning skall kunna göras. Alla studier och försök skall redovisas, oavsett om de är gynnsamma eller ogynnsamma för den sökande.

1.Redovisning av prekliniska iakttagelser

När så kan ske skall alltid uppgifter lämnas om

a)försök som påvisar farmakologiska effekter,

b)försök som påvisar de farmakologiska mekanismer som ligger bakom den terapeutiska effekten,

c)försök som visar de huvudsakliga farmakokinetiska processerna.

Om oväntade resultat uppträder under prövningarna skall dessa redovisas ingående.

Dessutom skall följande uppgifter lämnas i alla prekliniska studier:

a)En sammanfattning.

b)En detaljerad försöksplan som beskriver de metoder, den apparatur och det material som använts och innehål- ler uppgifter om t.ex. djurart, ålder, vikt, kön, antal, djurens ras eller stam och identitet, dosering, administre- ringsväg och tidsplan för administreringen.

c)En statistisk resultatanalys, när detta är motiverat.

d)En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om produktens oskadlighet och effekt.

En förklaring måste lämnas om dessa uppgifter utelämnas helt eller delvis.

2.1Redovisning av kliniska iakttagelser

Samtliga uppgifter skall lämnas av varje försöksansvarig, vid individuell behandling på individuella journaler och vid kollektiv behandling på kollektiva journaler.

Uppgifter skall lämnas enligt följande:

a)Den ansvarige forskarens namn, adress, befattning och kvalifikationer.

b)Tid och plats för behandlingen samt djurägarens namn och adress.

L 311/46	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

c)Uppgifter i försöksplanen som beskriver de metoder som använts, även randomiseringsmetoder och metoder för blindförsök, samt bl.a. administreringsväg, tidsplan för administreringen, dosering, identifikationsuppgifter för försöksdjuren, djurart, raser eller stammar, ålder, vikt, kön och fysiologisk status.

d)Uppfödnings- och utfodringsmetoder med uppgift om fodersammansättningen och art och mängd för eventu- ella fodertillsatser.

e)Anamnes (så fullständig som möjligt), eventuella tillstötande sjukdomar och dessas förlopp.

f)Diagnos och de medel som använts vid denna.

g)Sjukdomssymptom och sjukdomens svårighetsgrad, om möjligt enligt konventionella kriterier.

h)Detaljerad beskrivning av den kliniska försöksformulering som använts vid undersökningen.

i)Doseringen av läkemedlet, administreringssätt, -väg och -frekvens och de eventuella försiktighetsåtgärder som vidtagits under administreringen (t.ex. hastigheten vid injicering).

j)Behandlingstidens och den efterföljande observationsperiodens längd.

k)Fullständiga upplysningar om de läkemedel (utöver det läkemedel som prövades) som administrerades under undersökningstiden, antingen före eller samtidigt med testprodukten samt i det senare fallet upplysningar om observerade interaktioner.

l)Samtliga resultat av de kliniska prövningarna (även ogynnsamma eller negativa resultat) med en fullständig redogörelse för de kliniska observationerna och resultaten av de objektiva aktivitetstest (laboratorieanalyser, fysiologiska test) som krävs för att bedöma ansökan. De använda teknikerna måste specificeras och signifikan- sen av eventuella variationer i resultaten förklaras (till exempel metodvarians, varians mellan individer eller effekt av medicineringen). Att farmakodynamisk effekt kan påvisas hos djur skall inte i sig vara tillräcklig bevisning för slutsatser om eventuell terapeutisk effekt.

m)Samtliga uppgifter om eventuella oavsedda effekter, skadliga eller ej, och om de åtgärder som kan ha vidtagits till följd av dessa. Förhållandet orsak-verkan skall om möjligt undersökas.

n)Effekter på djurens produktivitet (till exempel: värpning, mjölkproduktion och fortplantningsförmåga).

o)Effekter på kvaliteten hos de livsmedel som härrör från behandlade djur, särskilt då prövningen gäller läkeme- del som är avsedda att användas som prestationshöjande medel.

p)En sammanfattning av varje individuellt fall eller, i fråga om kollektiv behandling, varje kollektivt fall.

Om en eller flera av punkterna a till p utelämnas, skall detta motiveras.

Innehavaren av godkännande för försäljning för det veterinärmedicinska läkemedlet skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att säkerställa att de originaldokument som ligger till grund för inlämnade data bevaras under minst fem år efter det att godkännandet för försäljning för produkten har upphört att gälla.

2.2Sammanfattning och slutsatser av de kliniska iakttagelserna

De kliniska iakttagelserna vid varje klinisk prövning skall redovisas kortfattat i en sammanfattning av försöken och dessas resultat, varvid följande särskilt skall anges:

a)Antalet djur i kontrollgruppen, antalet – individuellt eller kollektivt – behandlade djur med uppdelning efter djurart, ras eller stam, ålder och kön.

b)antal djur som i förtid avskildes från prövningarna och skälen till detta.

c)i fråga om djur i kontrollgruppen, uppgift om de

—inte fick någon behandling,

—fick ett placebopreparat,

—fick ett annat läkemedel som är godkänt och har känd verkan,

—fick den prövade aktiva substansen i en annan formulering eller via en annan administreringsväg.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/47

d)de iakttagna biverkningarnas frekvens.

e)iakttagelser om effekter på produktiviteten (till exempel värpning, mjölkproduktion, fortplantningsförmåga och livsmedelskvalitet).

f)uppgifter om försöksdjur som kan löpa större risker på grund av ålder, uppfödnings- eller utfodringsmetod eller den användning de är avsedda för eller djur vilkas fysiologiska eller patologiska tillstånd kräver särskild uppmärksamhet.

g)en statistisk utvärdering av resultaten, om försöksprogrammet motiverar detta.

Slutligen skall försöksledaren dra allmänna slutsatser av vad som framkommit under försöken och ange sin upp- fattning om läkemedlets oskadlighet under de föreslagna användningsbetingelserna och dess terapeutiska effekt samt lämna eventuell betydelsefull information om indikationer och kontraindikationer, dosering och genomsnitt- lig behandlingstid samt, i tillämpliga fall, om eventuella observerade interaktioner med andra läkemedel eller med fodertillsatser samt om eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som bör vidtas under behandlingen och om kli- niska symptom på överdosering.

Då det gäller kombinationsprodukter skall försöksledaren även dra slutsatser om produktens oskadlighet och effekt jämfört med separat administrering av de aktiva substanser som ingår i kombinationen.

3.Avslutande expertrapport

I den avslutande expertrapporten skall en ingående kritisk analys göras av all preklinisk och klinisk dokumentation i belysning av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för ansökan och en detaljerad sammanfattning lämnas av resultaten av de försök och prövningar som rapporterats med fullständiga bibliografiska hänvisningar.

AVDELNING II

Krav för immunologiska veterinärmedicinska läkemedel

Utan inskränkning av de särskilda kraven i gemenskapslagstiftningen beträffande bekämpning och utrotande av djur- sjukdomar skall följande krav gälla för immunologiska veterinärmedicinska läkemedel.

DEL 5

Sammanfattning av ansökningshandlingarna

A.ADMINISTRATIVA UPPGIFTER

Det immunologiska veterinärmedicinska läkemedel som ansökan gäller skall identifieras med namn och namn på aktiva substanser samt styrka och läkemedelsform, administreringssätt och administreringsväg och en beskrivning av produk- tens slutliga utformning i samband med försäljning.

Den sökandes namn och adress skall anges samt namn och adress för tillverkarna och de tillverkningsställen som med- verkar i de olika skedena av tillverkningen (inklusive tillverkaren av slutprodukten och tillverkaren eller tillverkarna av den eller de aktiva substanserna) och i förekommande fall importörens namn och adress.

Den sökande skall ange hur många bilagor med dokumentation som inlämnas till stöd för ansökan och titlarna på dessa samt, om så har skett, vilka produktprover som även har bifogats.

Till de administrativa uppgifterna bifogas kopior av en handling som styrker att tillverkaren har tillverkningstillstånd för de berörda immunologiska veterinärmedicinska läkemedlen enligt artikel 44 (med en kort beskrivning av produktions- anläggningen). Dessutom skall en förteckning lämnas över de organismer som hanteras på produktionsanläggningen.

Den sökande skall lämna en förteckning över de länder i vilka godkännande för försäljning har beviljats, kopior av samtliga sammanfattningar av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 14 i den utformning som har godkänts av medlemsstaterna och en förteckning över de länder i vilka en ansökan har lämnats in.

B.SAMMANFATTNING AV PRODUKTENS VIKTIGASTE EGENSKAPER

Den sökande skall föreslå en sammanfattning av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 14.

Dessutom skall den sökande tillhandahålla ett eller flera prover på, eller modeller av, det immunologiska veterinärmedi- cinska läkemedlets försäljningsförpackning samt en bipacksedel om en sådan krävs.

L 311/48	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

C.EXPERTRAPPORTER

Enligt artikel 15.2 och 15.3 skall den sökande lämna expertrapporter om samtliga delområden som ingår i dokumenta- tionen.

DEL 6

Analytiska (fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska) prövningar av immunologiska veterinärmedi- cinska läkemedel

Samtliga undersökningsmetoder skall överensstämma med den vetenskapliga ståndpunkten vid det aktuella tillfället och vara validerade. Resultaten av valideringarna skall tillhandahållas.

Undersökningsmetoden, eller i förekommande fall samtliga undersökningsmetoder, skall beskrivas tillräckligt ingående för att kontrollundersökningar skall kunna utföras på begäran av den behöriga myndigheten. Eventuell särskild appara- tur och utrustning skall beskrivas med angivande av alla väsentliga detaljer, om möjligt åtföljt av figur. Sammansätt- ningen av de reagens som har använts vid laboratorieförsöken skall om så är nödvändigt kompletteras med tillverk- ningsmetoden. Då det gäller undersökningsmetoder som ingår i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farma- kopé kan denna beskrivning ersättas av en fullständig hänvisning till den farmakopé som avses.

A.KVALITATIVA OCH KVANTITATIVA UPPGIFTER OM BESTÅNDSDELARNA

De uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning enligt artikel 12.3 c skall ställas samman enligt följande anvisningar:

1.Kvalitativa uppgifter

Med kvalitativa uppgifter om det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets samtliga beståndsdelar skall avses beteckningen på eller beskrivning av

—den eller de aktiva substanserna,

—adjuvansämnena,

—hjälpämnena, oavsett art eller mängd, däribland konserveringsmedel, stabilisatorer, emulgatorer, färgämnen, smakämnen, aromämnen, markörer o.s.v.,

—beståndsdelarna i den läkemedelsform som är avsedd att administreras till djur.

Dessa uppgifter skall kompletteras med alla relevanta uppgifter i fråga om läkemedelsbehållaren och, i tillämpliga fall, om dess förslutningsanordning samt detaljer om de tillbehör som krävs vid användningen eller administre- ringen av det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet och som skall levereras tillsammans med produkten.

2.Med den gängse terminologi som skall användas vid beskrivningen av beståndsdelarna i immunologiska veterinär- medicinska läkemedel skall, oavsett övriga bestämmelser i artikel 12.3 c, avses:

—för substanser som är upptagna i Europeiska farmakopén – eller, om så inte är fallet, i den nationella farmako- pén i någon av medlemsstaterna – huvudtiteln i monografin, som skall vara obligatorisk för alla substanser av detta slag, tillsammans med hänvisning till berörd farmakopé,

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/49

—för andra substanser, det internationella generiska namn som har rekommenderats av Världshälsoorganisatio- nen, eventuellt åtföljt av annat generiskt namn eller, om inga sådana finns, den exakta vetenskapliga beteck- ningen; för substanser som saknar internationellt generiskt namn eller exakt vetenskaplig benämning skall utgångsmaterialet och framställningssättet beskrivas, i tillämpliga fall tillsammans med övriga relevanta detal- jer,

—vad beträffar färgämnen, deras beteckning genom den ”E”-kod som de har tilldelats i direktiv 78/25/EEG.

3.Kvantitativa uppgifter

Vad gäller kvantitativa uppgifter om de verksamma beståndsdelarna i ett immunologiskt veterinärmedicinskt läkeme- del är det nödvändigt att alltid då så är möjligt ange antalet organismer, specifikt proteininnehåll, massa, antalet internationella enheter (IE) eller enheter av biologisk aktivitet, antingen per dosenhet eller per volymenhet för varje aktiv substans samt, för adjuvans och hjälpämnen, massa eller volym för vart och ett av dem med vederbörligt beaktande av vad som föreskrivs i avsnitt B.

Om en internationell enhet av biologisk aktivitet har definierats skall denna användas.

Enheter av biologisk aktivitet för vilka uppgifter saknas i publicerat material skall uttryckas på att sådant sätt att det ger otvetydiga upplysningar om substansernas aktivitet, t.ex. genom att man anger de immunologiska effekter som ligger till grund för metoden för att bestämma doseringen.

4.Farmaceutiskt utvecklingsarbete

En förklaring skall ges om valet av sammansättning, beståndsdelar och behållare med stöd av vetenskapliga upp- gifter från det farmaceutiska utvecklingsarbetet. Översatsning skall anges och motiveras. Effektiviteten hos eventu- ella konserveringssystem skall styrkas.

B.BESKRIVNING AV TILLVERKNINGSMETODEN FÖR SLUTPRODUKTEN

Den beskrivning av tillverkningssmetoden som skall ingå i ansökan om godkännande för försäljning enligt artikel 12.3 d skall utformas så att den ger en adekvat sammanfattning av de tillvägagångssätt som har använts.

Av denna anledning skall den minst omfatta

—de olika stegen i tillverkningsprocessen (även reningsmetoder) så att det går att bedöma reproducerbarheten samt om risker finns för ogynnsamma effekter på slutprodukterna, som t.ex. mikrobiologisk kontaminering,

—vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om de försiktighetsmått som har vidtagits för att se till att varje sats av slutprodukten är homogen och att de olika tillverkningssatserna har identiska egenskaper,

—uppgift om de substanser som inte kan återvinnas under tillverkningsprocessen,

—fullständiga uppgifter om blandningen med mängduppgifter för alla använda substanser,

—uppgifter om på vilket stadium i tillverkningen prover tas för processkontroll.

C. PRODUKTION OCH KONTROLL AV UTGÅNGSMATERIALET

I detta avsnitt avses med utgångsmaterial alla beståndsdelar som används vid produktionen av det immunologiska veteri- närmedicinska läkemedlet. De odlingssubstrat som används för att producera den aktiva substansen betraktas som ett enda utgångsmaterial.

I fråga om

—en aktiv substans som inte beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, eller

—en aktiv substans som beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, om den framställs enligt en metod som kan medföra förekomst av föroreningar som inte omnämns i monografin i farmakopén och för vilken monografin är otillräcklig för en tillfredsställande kvalitetskontroll

L 311/50	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

som tillverkas av någon annan än sökanden, kan denne vidta åtgärder så att tillverkaren av den aktiva substansen sam- manställer en detaljerad beskrivning av tillverkningsmetoden, kvalitetskontrollen under tillverkningsprocessen och vali- deringen av processen och lämnar dessa handlingar direkt till den behöriga myndigheten. I detta fall skall tillverkaren dock förse sökanden med alla uppgifter som kan krävas för att den senare skall kunna ansvara för läkemedlet. Tillverka- ren skall skriftligt bekräfta för sökanden att han kommer att se till att tillverkningssatsernas egenskaper inte varierar och att han inte kommer att förändra tillverkningsprocessen eller specifikationerna utan att underrätta sökanden. Dokument och uppgifter till stöd för ansökan om en sådan förändring skall lämnas till de behöriga myndigheterna.

De uppgifter och handlingar som skall åtfölja en ansökan om godkännande för försäljning enligt artiklarna 12.3 i, 12.3 j samt 13.1 skall innehålla resultaten av de undersökningar som gäller kvalitetskontrollen av samtliga beståndsdelar som används och sammanställas enligt följande föreskrifter.

1.Utgångsmaterial som är upptagna i farmakopéer

Monografierna i Europeiska farmakopén skall gälla för alla substanser som förekommer där.

Beträffande övriga substanser kan varje medlemsstat i fråga om produkter som framställs inom dess territorium kräva att de skall motsvara kraven i den nationella farmakopén.

Hänvisningar till farmakopéer i tredje land kan tillåtas i de fall då substansen varken finns beskriven i Europeiska farmakopén eller i den nationella farmakopén i fråga. I detta fall skall monografin inlämnas, om så är nödvändigt tillsammans med en översättning för vilken den sökande är ansvarig.

Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i direktiv 78/25/EEG.

Om specifikationerna, eller de övriga bestämmelserna, för någon substans enligt monografin i Europeiska farmako- pén eller en medlemsstats farmakopé inte är tillräckliga för att säkerställa substansens kvalitet, kan de behöriga myndigheterna kräva mer relevanta specifikationer från innehavaren av godkännande för försäljning.

De behöriga myndigheterna skall underrätta de myndigheter som är ansvariga för farmakopén i fråga. Innehava- ren av godkännande för försäljning skall förse de myndigheter som ansvarar för farmakopén med detaljerade upp- lysningar om de brister som har ansetts finnas och om de ytterligare specifikationer som tillämpas.

2.Utgångsmaterial som inte är upptagna i en farmakopé

2.1Utgångsmaterial av biologiskt ursprung

Produktionen av vaccin skall alltid när så är möjligt baseras på lotsystem för frömaterial och på etablerade cell- banker. Vid produktion av immunologiska veterinärmedicinska produkter som består av sera skall de produce- rande djurens ursprung, allmänna hälsostatus och immunologiska status anges. Väl beskrivna pooler för källmate- rial skall användas.

Utgångsmaterialens ursprung och bakgrund skall beskrivas och dokumenteras. Då det gäller gentekniskt fram- ställda utgångsmaterial skall i denna information bl.a. ingå en beskrivning av utgångsceller eller -stammar, expres- sionsvektorns konstruktion (namn, ursprung, replikonfunktion, promotor och andra styrelement), kontroll av den DNA- eller RNA-sekvens som slutinpassat, oligonukleotidsekvenser för plasmidvektorn i cellerna, den plasmid som använts för kotransfektion, tillförda eller avlägsnade gener, slutkonstruktionens biologiska egenskaper och exprimerade gener, kopienummer och genetisk stabilitet.

Frömaterial, inklusive cellbanker och råserum för antiserumproduktion skall kontrolleras i fråga om identitet och främmande agens.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/51

Information skall lämnas om samtliga substanser av biologiskt ursprung som används på varje stadium av tillverk- ningsprocessen. I denna information skall ingå

—uppgifter om råvarukällan,

—uppgifter om eventuell förädling, rening eller inaktivering med upplysningar om valideringen av dessa pro- cesser och om kontroller av pågående processer,

—uppgifter om de eventuella kontamineringsprov som utförs på varje sats av substansen.

Om det upptäcks eller misstänks att främmande agens förekommer skall det material som berörs kasseras eller endast användas under ytterst exceptionella förhållanden då en ytterligare behandling av produkten kan säkerställa att dessa agens elimineras och/eller inaktiveras. Det skall styrkas att en sådan eliminering och/eller inaktivering av dessa främmande agens har skett.

Då cellbanker används skall det styrkas att cellernas egenskaper har förblivit oförändrade fram till och med den mest framskridna nivån i produktionen.

I fråga om levande försvagade vacciner skall bevisning lämnas för att försvagningen av fröets egenskaper är stabil.

Om så krävs skall prover på det biologiska utgångsmaterialet eller de reagens som används i testmetoderna läm- nas så att den behöriga myndigheten ges möjlighet att låta utföra kontrollprövningar.

2.2Utgångsmaterial av icke-biologiskt ursprung

Beskrivningen skall lämnas i form av en monografi med följande rubriker:

—Namnet på utgångsmaterialet enligt anvisningarna i avsnitt A, punkt 2, skall kompletteras med uppgift om eventuella handelsnamn eller vetenskapliga synonymer.

—Beskrivning av utgångsmaterialet, med en utformning som är likartad med den som tillämpas i Europeiska far- makopén.

—Utgångsmaterialets funktion.

—Identifieringsmetoder.

—Renheten skall beskrivas i relation till summan av förutsebara föroreningar, särskilt de som kan ha en skadlig effekt och, om så är nödvändigt, de som, med hänsyn till substanskombination som ansökan om godkän- nande för försäljning gäller, kan ha en negativ inverkan på det veterinärmedicinska läkemedlets stabilitet eller störa analysresultaten. En kort beskrivning skall lämnas av de tester som görs för att fastställa renheten hos varje sats av utgångsmaterialet.

—Eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som kan vara nödvändiga vid lagring av ett utgångsmaterial och, om det är nödvändigt, längsta lagringstid skall anges.

D.SPECIFIKA ÅTGÄRDER FÖR ATT HINDRA ÖVERFÖRING AV ANIMAL SPONGIFORM ENCEFALOPATI

E.KONTROLLER UNDER TILLVERKNINGSPROCESSEN

1.De uppgifter och den dokumentation som enligt artiklarna 12.3 i, 12.3 j samt 13.1 skall åtfölja ansökan om god- kännande för försäljning skall omfatta upplysningar om de kontroller som utförs av mellanprodukterna i syfte att säkerställa likformighet i tillverkningsprocessen och i fråga om den färdiga produkten.

L 311/52	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

2.Då det gäller inaktiverade eller avgiftade vacciner skall inaktiveringen eller avgiftningen kontrolleras vid varje till- verkningstillfälle omedelbart efter inaktiverings- eller avgiftningsprocessen.

F.KONTROLL AV DEN FÄRDIGA PRODUKTEN

I de särskilda uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning enligt artiklarna 12.3 i, 12.3 j samt 13.1 skall ingå upplysningar om kontroller av den färdiga produkten. Då tillämpliga monografier finns gäller att, om man använder andra undersökningsmetoder och gränsvärden än dem som nämns i monografierna i Euro- peiska farmakopén eller, om sådana saknas där, i den nationella farmakopén i en medlemsstat, skall bevisning lämnas för att den färdiga produkten skulle ha uppfyllt kvalitetskraven för läkemedelsformen i fråga i denna farmakopé, om den hade undersökts enligt de monografier som återfinns där. I ansökan om godkännande för försäljning skall en förteck- ning lämnas över alla undersökningar som utförs på representativa prover av varje sats av den färdiga produkten. För de undersökningar som inte utförs på varje tillverkningssats skall frekvensen anges. Kvantitetsgränser för tillverkningen skall anges.

1.Allmänna kännetecken för den färdiga produkten

Vissa undersökningar med avseende på produktens allmänna kännetecken skall ingå i kontrollen av den färdiga produkten även om de utförts under tillverkningsprocessens gång.

Dessa undersökningar skall i tillämpliga fall avse kontroll av genomsnittlig massa med största tillåtna avvikelser, mekaniska, fysikaliska, kemiska eller mikrobiologiska undersökningar, fysikaliska kännetecken som densitet, pH, brytningsindex etc. För vart och ett av dessa kännetecken skall den sökande ange de specifikationer och tole- ransgränser som gäller i varje särskilt fall.

2.Identifiering och haltbestämning av den eller de aktiva substanserna.

För alla slag av undersökningar skall beskrivningen av teknikerna för analysen av den färdiga produkten vara så detaljerad att en kontrollundersökning med samma metoder kan utföras utan att ytterligare upplysningar krävs.

Bestämningen av den, eller de aktiva substansernas biologiska aktivitet skall utföras antingen på ett representativt prov från tillverkningssatsen eller genom att ett antal doseringsenheter analyseras individuellt.

Om så är nödvändigt skall även ett särskilt identifieringstest utföras.

I vissa undantagsfall då en haltbestämning av aktiva substanser som ingår i stort antal eller föreligger i ringa mängd skulle kräva mycket komplicerade undersökningar, något som skulle vara svårt att genomföra för alla till- verkningssatser, kan haltbestämning av en eller flera aktiva substanser i slutprodukter utelämnas på det uttryckliga villkoret att sådana analyser utförs på mellansteg i ett så sent skede som möjligt i tillverkningsprocessen. Detta undantag får inte utsträckas till att omfatta karakteriseringen av ifrågavarande substanser. Detta förenklade till- vägagångssätt skall kompletteras med en metod för kvantitativ bestämning som möjliggör för den behöriga myn- digheten att försäkra sig om att det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets sammansättning överens- stämmer med den uppgivna specifikationen efter det att det har börjat säljas.

3.Identifiering och haltbestämning av adjuvans

I den utsträckning lämpliga undersökningsmetoder finns skall adjuvansens och dess beståndsdelars art och mängd kontrolleras i den färdiga produkten.

4.Identifiering och kvantitativ bestämning av hjälpämnena

Så långt det är möjligt skall hjälpämnena åtminstone underkastas identitetsbestämningar.

Den undersökningsmetod som föreslås för identifiering av färgämnen måste kunna göra det möjligt att kontrol- lera att dessa ämnen är tillåtna enligt listan som återfinns i bilagan till direktiv 78/25/EEG.

En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för konserveringsmedel. En kontroll på det högsta tillåtna gränsvärdet är obligatorisk för varje annan hjälpsubstans som kan antas ge ogynnsam reaktion.

5.Tester på oskadlighet

Oberoende av resultaten av undersökningar som inrapporterats enligt del 7 i denna bilaga skall upplysningar om tester på oskadlighet inlämnas. Dessa tester skall lämpligen vara undersökningar av överdosering som utförts på åtminstone en av de känsligaste djurarter läkemedlet är avsett för och minst via den rekommenderade administre- ringsväg som innebär det största risktagandet.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/53

6.Kontroll av sterilitet och renhet

Lämpliga undersökningar för att styrka frånvaro av kontaminering av främmande agens eller andra substanser skall utföras och vara anpassade till det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets art och tillverknings- metoden och -betingelserna.

7.Inaktivering

I tillämpliga fall skall en kontrollundersökning av inaktiveringen utföras på produkten i dess slutliga behållare.

8.Kvarvarande fuktighet

Varje sats av en frystorkad produkt skall kontrolleras med avseende på kvarvarande fuktighet.

9.Konstanta egenskaper för tillverkningssatserna

För att säkerställa att produktens effekt inte varierar mellan tillverkningssatserna och för att styrka att produkten motsvarar specifikationerna skall styrketester, som bygger på in vitro- eller in vivo-metoder och utnyttjar lämpligt referensmaterial om sådant finns tillgängligt, utföras på varje färdigt parti eller varje sats av den färdiga produk- ten, varvid lämpliga säkerhetsmarginaler skall tillämpas. I exceptionella fall får styrkeundersökning utföras på ett mellansteg i ett så sent skede som möjligt av tillverkningsprocessen.

G.HÅLLBARHETSUNDERSÖKNINGAR

De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 12.3 f och 12.3 i måste åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall uppfylla följande krav.

En redogörelse skall lämnas över de undersökningar som utförts för att styrka den hållbarhetstid som föreslås av den sökande. Dessa undersökningar skall alltid vara realtidsundersökningar. De skall utföras på ett tillräckligt stort antal sat- ser som tillverkats med den beskrivna tillverkningsprocessen och på produkter som förvaras i slutliga behållare. I dessa undersökningar skall ingå biologiska och fysikalisk-kemiska hållbarhetstester.

I redovisningen av slutsatserna skall analysresultaten ingå och dessa skall stödja den föreslagna hållbarhetstiden vid alla föreslagna lagringsförhållanden.

Då det gäller produkter som administreras uppblandade i fodret skall även nödvändig information lämnas om produk- tens hållbarhetstid i olika uppblandningsstadier om blandningen sker enligt tillverkarens anvisningar.

Om en slutprodukt måste färdigställas innan den administreras skall upplysningar lämnas om den föreslagna hållbar- hetstiden för produkten efter det att den färdigställts enligt anvisningarna. Uppgifter till stöd för den föreslagna hållbar- hetstiden för den färdigställda produkten skall lämnas.

DEL 7

Test på oskadlighet

A.INLEDNING

1.Testerna på oskadlighet skall visa de potentiella risker med det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet som kan uppstå vid den föreslagna användningen på djur. Dessa risker skall utvärderas i relation till produktens potentiella värde.

Då immunologiska veterinärmedicinska läkemedel består av levande organismer, särskilt sådana som kan spridas av vaccinerade djur, skall en bedömning göras av den potentiella risken för ovaccinerade djur av samma art eller för annan djurart som kan komma att exponeras.

2.De särskilda uppgifter och dokument som enligt artiklarna 12.3 j och 13.1 måste åtfölja en ansökan om godkän- nande för försäljning skall motsvara kraven i avsnitt B.

3.Medlemsstaterna skall säkerställa att laboratorieförsöken utförs i enlighet med de principer för god laboratoriesed som fastställts i direktiv 87/18/EEG och 88/320/EEG.

L 311/54	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

B.ALLMÄNNA KRAV

1.Testerna på oskadlighet skall utföras på den djurart läkemedlet är avsett för.

2.Den dosering som skall användas är den mängd av produkten som föreslås som rekommenderad dos och som innehåller den högsta titer eller styrka som ansökan gäller.

3.Det prov som används vid oskadlighetstesterna skall tas från en eller flera tillverkningssatser som framställts med den tillverkningsprocess som beskrivs i ansökan om godkännande för försäljning.

C.LABORATORIEFÖRSÖK

1.Oskadlighet vid administrering av en dos

Det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skall administreras i rekommenderad dos och via varje rekommenderad administreringsväg till djur av samtliga arter och kategorier som det är avsett att användas på. Djuren skall observeras och undersökas med avseende på tecken på systemiska och lokala reaktioner. I tillämpliga fall skall även detaljerade makroskopiska och mikroskopiska post mortem-undersökningar av injektionsstället ingå. Andra objektiva kriterier skall registreras, som t.ex. rektaltemperatur och prestationsmätningar.

Djuren skall observeras och undersökas till dess att inga reaktioner längre kan förväntas, dock i samtliga fall under minst fjorton dagar efter administreringen.

2.Oskadlighet vid administrering av en överdos

En överdos av det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skall administreras via varje rekommenderad administreringsväg till djur som tillhör den känsligaste kategorin av den djurart läkemedlet är avsett för. Djuren skall observeras och undersökas med avseende på tecken på systemiska och lokala reaktioner. Andra objektiva kriterier skall registreras, som t.ex. rektaltemperatur och prestationsmätningar.

Djuren skall observeras och undersökas under minst fjorton dagar efter administreringen.

3.Oskadlighet vid upprepad administrering av en dos

Upprepad administrering av en dos kan krävas för att upptäcka eventuella biverkningar som orsakas av sådan administrering. Sådana undersökningar skall utföras på den känsligaste kategorin av den djurart läkemedlet är avsett för via rekommenderad administreringsväg.

Djuren skall observeras och undersökas under minst fjorton dagar efter den sista administreringen med avseende på tecken på systemiska och lokala reaktioner. Andra objektiva kriterier skall registreras, som t.ex. rektaltempera- tur och prestationsmätningar.

4.Undersökning av fortplantningsförmågan

Undersökning av fortplantningsförmågan skall övervägas om uppgifter tyder på att det utgångsmaterial som används vid framställning av produkten kan utgöra en potentiell riskfaktor. Hannars samt icke-dräktiga och dräk- tiga honors fortplantningsförmåga skall undersökas vid rekommenderad dosering via varje rekommenderad admi- nistreringsväg. Dessutom skall skadliga effekter på avkomman, samt även teratogena och abortframkallande effek- ter, undersökas.

Detta slag av studier kan ingå som en del av de studier av oskadlighet som beskrivs i punkt 1.

5.Undersökning av immunfunktionerna

Om det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skulle kunna påverka det vaccinerade djurets eller dess avkommas immunsvar negativt skall lämpliga undersökningar av immunfunktionerna utföras.

6.Särskilda krav för levande vaccin

6.1Spridning av vaccinstammen

Spridning av vaccinstammen från vaccinerade till ovaccinerade djur av den djurart som läkemedlet är avsett för skall undersökas med avseende på den administreringsväg som mest sannolikt kan medföra spridning. Dessutom kan det vara nödvändigt att undersöka spridning till djurarter som läkemedlet inte är avsett för men som kan vara i hög grad mottagliga för en levande vaccinstam.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/55

6.2Spridning i det vaccinerade djuret

Fekalier, urin, mjölk, ägg samt orala, nasala och övriga sekret skall undersökas i syfte att spåra eventuell före- komst av organismen. Dessutom kan det krävas studier av vaccinstammens spridning i kroppen med särskilt avse- ende på de replikationsställen som organismen föredrar. Sådana studier måste företas då det gäller levande vaccin mot väl etablerade zoonoser hos livsmedelsproducerande djur.

6.3Återgång till virulens hos försvagade vaccin

Återgång till virulens skall undersökas på material från den minst försvagade spridningsnivån mellan ursprungs- inokulatet och den färdiga produkten. Den inledande vaccineringen skall ske via den rekommenderade administre- ringsväg som mest sannolikt medför återgång till virulens. Minst fem på varandra följande spridningar av vaccinet i djur av den djurart som läkemedlet är avsett för skall företas. Om detta inte är tekniskt möjligt på grund av att organismen inte förmår reproducera sig i tillräcklig utsträckning skall så många spridningar som möjligt företas på den djurart som läkemedlet är avsett för. Om så är nödvändigt kan in vitro-spridning av organismen genomfö- ras mellan in vivo-spridningar. Spridningarna skall företas via den administreringsväg som mest sannolikt kan leda till återgång till virulens.

6.4Vaccinstammens biologiska egenskaper

Andra undersökningar kan vara nödvändiga för att så noggrant som möjligt fastställa vaccinstammens innebo- ende biologiska egenskaper (t.ex. neurotropism).

6.5Rekombinering eller genomvariation hos vaccinstammar

Möjligheten till rekombinering eller genomvariation med fältstammar och andra stammar skall behandlas.

7.Undersökningar med avseende på restprodukter

I fråga om immunologiska veterinärmedicinska läkemedel är det normalt inte nödvändigt att företa undersök- ningar med avseende på restprodukter. Om adjuvans och/eller konserveringsmedel används vid framställningen av det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skall dock möjligheten av att restprodukter kan finnas kvar i livsmedel beaktas. Om så är nödvändigt skall sådana restprodukters verkan undersökas. Då det gäller levande vaccin mot zoonoser kan dessutom en bestämning av restprodukter på injektionsstället krävas förutom de under- sökningar som beskrivs i punkt 6.2.

Ett förslag till läkemedelsfri tid skall lämnas och dennas lämplighet skall bedömas mot bakgrund av de eventuella restproduktundersökningar som har genomförts.

8.Interaktioner

Om kända interaktioner med andra produkter förekommer skall dessa anges.

D.FÄLTSTUDIER

Resultaten av laboratorieförsöken skall kompletteras med stödjande data från fältstudier, om inte undantag från detta kan motiveras.

E.EKOTOXICITET

Syftet med undersökningarna av immunologiska veterinärmedicinska läkemedels ekotoxicitet är att fastställa de potenti- ella skadliga effekter på miljön som användningen av produkten kan medföra och att påvisa eventuella förebyggande åtgärder som kan vara nödvändiga för att minska sådana risker.

En prövning av ekotoxiciteten skall vara obligatorisk vid samtliga ansökningar om försäljningstillstånd för immunolo- giska veterinärmedicinska läkemedel med undantag av ansökningar som inlämnas enligt artiklarna 12.3 j och 13.1.

Denna prövning skall normalt utföras i två etapper.

Den första etappen skall alltid genomföras. Försöksledaren skall bedöma i hur hög grad miljön potentiellt kan exponeras för produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter med beaktande av

—vilken djurart läkemedlet är avsett för och det föreslagna användningssättet (till exempel massmedicinering eller medicinering av enstaka djur),

L 311/56	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

—administreringssätt, särskilt i vilken utsträckning det är troligt att produkten direkt kan komma att tillföras ekosys- temen,

—den exkretion som kan ske av produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter i miljön genom de djur som behandlats och produktens beständighet i sådana exkrement,

—oskadliggörande av oanvända produkter eller avfallsprodukter.

Om de slutsatser som den första etappen leder fram till visar på att en miljöexponering kan komma att ske av produk- ten skall den sökande fortsätta med den andra etappen och bedöma produktens potentiella ekotoxicitet. I detta syfte skall han beakta i vilken omfattning och under hur lång tid miljön kommer att exponeras för produkten samt den infor- mation om föreningens fysikaliska, kemiska, farmakologiska och/eller toxikologiska egenskaper som framkommit under de övriga prövningar och försök som krävs i detta direktiv. Om så är nödvändigt, skall ytterligare undersökningar före- tas om produktens miljöpåverkan (på mark, vatten, luft, akvatiska system och organismer som läkemedlet inte är avsett för).

Dessa ytterligare undersökningar skall utföras enligt de försöksplaner som fastställts i bilaga 5 till direktiv 67/548/EEG, eller, om ett slutstadium inte utreds tillfredsställande genom dessa försöksplaner, enligt andra internationellt erkända för- söksplaner för det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet och/eller dess aktiva substanser och/eller de utsönd- rade metaboliterna efter vad som är tillämpligt i varje enskilt fall. Vilka undersökningar som skall göras och i vilket antal samt kriterierna för utvärderingen skall vara beroende av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för ansökan.

DEL 8

Undersökningar av läkemedlets effekt

A.INLEDNING

1.Syftet med de undersökningar som beskrivs i denna del är att styrka eller bekräfta det immunologiska veterinär- medicinska läkemedlets effekt. Allt som den sökande hävdar i fråga om produktens egenskaper, effekt och använd- ningsområde skall kunna stödjas fullt ut genom resultaten av särskilda prövningar som ingår i ansökningshand- lingarna för försäljningstillståndet.

2.De särskilda uppgifter och dokument som enligt artiklarna 12.3 j och 13.1 måste åtfölja ansökningar om försälj- ningstillstånd skall utformas enligt följande föreskrifter.

3.Alla veterinärmedicinska kliniska prövningar skall utföras enligt en fullständig och detaljerad försöksplan som skall redovisas skriftligt innan prövningen påbörjas. Försöksdjurens välbefinnande skall stå under tillsyn av veterinär och beaktas fullt ut varje gång en försöksplan utarbetas och under hela den tid prövningen pågår.

I förväg upprättade, systematiska och skriftligt redovisade metoder skall krävas för organisation, genomförande, datainsamling, dokumentation och kontroll av de kliniska prövningarna.

4.Ingen prövning får påbörjas utan att ägaren till de djur som skall användas vid prövningen efter att ha fått full- ständig information har lämnat sitt medgivande, vilket skall dokumenteras. Särskilt skall djurägaren skriftligt infor- meras om följderna av att djuren deltar i prövningen för det fortsatta handhavandet av djuren eller för livsmedel från behandlade djur. En kopia av detta meddelande, kontrasignerad av djurägaren med angivande av datum skall ingå i dokumentationen för prövningen.

5.Såvida inte prövningen genomförs som blindprov skall bestämmelserna i artiklarna 58, 59 och 60 om märkning av veterinärmedicinska produkter tillämpas analogiskt på beredningar som är avsedda att användas vid veterinär- medicinska kliniska prövningar. I samtliga fall skall texten ”får endast användas vid veterinärmedicinska kliniska prövningar” förekomma i märkningen på framträdande plats och med outplånlig skrift.

B.ALLMÄNNA KRAV

1.Valet av vaccinstammar skall vara motiverat med stöd av epizoologiska data.

2.Laboratorieundersökningar av läkemedlets effekt skall vara kontrollerade försök i vilka en kontrollgrupp med obe- handlade djur ingår.

Normalt skall sådana försök stödjas av fältförsök som också omfattar en kontrollgrupp med obehandlade djur.

Alla försök skall beskrivas så ingående att kontrollförsök skall kunna utföras på begäran av de behöriga myndighe- terna. Försöksledaren skall validera alla tekniker som används. Samtliga resultat skall redovisas med största möjliga exakthet.

Samtliga resultat, såväl gynnsamma som ogynnsamma, skall redovisas.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/57

3.Det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets effekt skall styrkas för varje kategori av varje djurart som läkemedlet är avsett för och för vilken vaccination rekommenderas samt via varje rekommenderad administre- ringsväg med den föreslagna tidsplanen för administreringen. En tillfredsställande bedömning skall göras av den påverkan passivt förvärvade och från moder till foster överförda antikroppar kan utöva på vaccinets effekt. Alla uppgifter om skyddets etablering och varaktighet skall stödjas av försöksresultat.

4.Effekten hos varje beståndsdel i multivalenta och kombinerade immunologiska veterinärmedicinska läkemedel skall styrkas. Om det rekommenderas att produkten administreras i kombination eller samtidigt med ett annat veteri- närmedicinskt läkemedel skall det kunna styrkas att läkemedlen är kompatibla.

5.Då produkten ingår i ett vaccinationsprogram som rekommenderas av den sökande skall denne alltid styrka pro- duktens promotor- eller boostereffekt eller dess bidrag till det sammantagna vaccinationsprogrammets effekt.

6.Den dosering som skall användas är den mängd av produkten som föreslås som rekommenderad dos och som innehåller den högsta titer eller styrka som ansökan gäller.

7.De prover som används vid undersökningarna av läkemedlets effekt skall tas från en eller flera tillverkningssatser som framställts med den tillverkningsprocess som beskrivs i ansökan om godkännande för försäljning.

8.Då det gäller immunologiska veterinärmedicinska diagnostika som skall administreras till djur skall den sökande ange hur reaktionerna på produkten skall tolkas.

C.LABORATORIEFÖRSÖK

1.Normalt skall påvisande av effekt ske under väl kontrollerade laboratorieförhållanden genom provokationsprov efter det att det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet administrerats till den djurart som läkemedlet är avsett för under rekommenderade användningsbetingelser. Så långt möjligt skall förhållandena vid provokations- provet efterlikna de naturliga infektionsbetingelserna i fråga om t.ex. mängden av provokationsorganismen och administreringsvägen för provokationen.

2.Om så är möjligt skall den immunmekanism (cellförmedlad/humoral, lokal/allmänna immunglobulinklasser) som igångsätts efter det att det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet administrerats till djur som det är avsett för via den rekommenderade administreringsvägen specificeras och dokumenteras.

D.FÄLTSTUDIER

1.Resultaten av laboratorieförsöken skall kompletteras med stödjande data från fältstudier, om inte undantag från detta kan motiveras.

2.Om effekten inte kan styrkas genom laboratorieförsök, kan resultat som uteslutande uppnåtts vid fältstudier god- tas.

DEL 9

Särskilda uppgifter och dokument beträffande immunologiska veterinärmedicinska läkemedels oskadlighet och effekt

A.INLEDNING

I dokumentationen om läkemedlets säkerhet och effekt skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, ingå en inledning som definierar ämnet och anger vilka försök som har utförts enligt delarna 7 och 8 samt en sammanfattning med hänvis- ningar till publicerad litteratur. Om någon eller några av de prövningar och försök som anges i delarna 7 och 8 har ute- lämnats skall detta påpekas och motiveras.

B.LABORATORIEFÖRSÖK

Följande uppgifter skall lämnas om alla studier:

1.En sammanfattning.

2.Namnet på det organ som utförde studierna.

L 311/58	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

3.En detaljerad försöksplan som beskriver de metoder, den apparatur och det material som använts och innehåller uppgifter om t.ex. djurens art, ras eller stam, djurkategorier, varifrån de anskaffats, identifikationsuppgifter och antal, förvarings- och utfodringsbetingelser (bl.a. med uppgift om huruvida de var fria från eventuellt angivna anti- gener och/eller antikroppar, art och mängd av eventuella fodertillsatser), dosering, administreringsväg och tidsplan med datum för administreringen samt en beskrivning av de använda statistiska metoderna.

4.Uppgift om djuren i kontrollgruppen fick ett placebopreparat eller ingen behandling.

5.Samtliga individuella och generella observationer och erhållna resultat (med medelvärden och standardavvikelser), såväl gynnsamma som ogynnsamma. Data skall vara tillräckligt detaljerade för att möjliggöra en kritisk utvär- dering av resultaten oberoende av författarens tolkning av dem. Obearbetade data skall presenteras i tabellform. Till resultaten kan som förklaring eller illustration fogas reproduktioner av registreringar och mikrofotografier o.s.v.

6.De observerade biverkningarnas art, frekvens och varaktighet.

7.Antal djur som i förtid avskildes från studierna och orsakerna till detta.

8.En statistisk resultatanalys, när försöksprogrammet motiverar detta, samt datavarians.

9.Eventuell förekomst av tillstötande sjukdomar och dessas förlopp.

10.Fullständiga uppgifter om läkemedel (vid sidan av det undersökta) som behövde administreras under undersök- ningstiden.

11.En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om produktens oskadlighet och effekt.

C.FÄLTSTUDIER

Upplysningarna om fältstudierna skall vara tillräckligt detaljerade för att möjliggöra en objektiv bedömning. Följande skall ingå:

1.En sammanfattning.

2.Den ansvarige forskarens namn, adress, befattning och kvalifikationer.

3.Tid och plats för administreringen samt djurägarens namn och adress.

4.Uppgifter i försöksplanen som beskriver de metoder, den apparatur och det material som använts samt bl.a. admi- nistreringsväg, tidsplan för administreringen, dosering, djurkategorier, observationstidens längd, serologisk respons och andra undersökningar som utfördes på djuren efter avslutad administrering.

5.Uppgift om djuren i kontrollgruppen fick ett placebopreparat eller ingen behandling.

6.Identifikationsuppgifter för de behandlade djuren samt för djuren i kontrollgruppen (kollektiva eller individuella, beroende på vad som är tillämpligt), som t.ex. djurarter, raser eller stammar, ålder, vikt, kön, fysiologisk status.

7.En kort beskrivning av uppfödnings- och utfodringsmetoderna med uppgift om art och mängd av eventuella fodertillsatser.

8.Fullständiga upplysningar om observationer, prestationer och resultat (med medeltal och standardavvikelse). Indi- viduella uppgifter skall anges om tester eller mätningar har utförts på individuella djur.

9.Samtliga observationer som gjorts och samtliga resultat från studierna, såväl gynnsamma som ogynnsamma, med en fullständig redogörelse för observationerna och resultaten från de objektiva aktivitetstest som krävs för att utvärdera produkten. De tekniker som använts måste specificeras och signifikansen av eventuella resultatvariatio- ner klargöras.

10.Effekten på djurens prestationer (t.ex. värpning, mjölkproduktion, fortplantningsförmåga).

11.Antal djur som i förtid avskildes från studierna och orsakerna till detta.

12.De observerade biverkningarnas art, frekvens och varaktighet.

13.Eventuell förekomst av tillstötande sjukdomar och dessas förlopp.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/59

14.Fullständiga uppgifter om läkemedel (vid sidan av det undersökta) som administrerades antingen före eller sam- tidigt med den undersökta produkten eller under observationsperioden. Uppgifter om eventuella observerade inter- aktioner.

15.En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om läkemedlets oskadlighet och effekt.

D.ALLMÄNNA SLUTSATSER

Allmänna slutsatser skall lämnas beträffande samtliga resultat av de prövningar och försök som utförts enligt delarna 7 och 8. De skall innefatta en objektiv diskussion av samtliga erhållna resultat och utmynna i ett slutomdöme om det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets oskadlighet och effekt.

E.LITTERATURHÄNVISNINGAR

De litteraturhänvisningar som upptas i den sammanfattning som nämns i avsnitt A skall innehålla fullständiga uppgif- ter.

L 311/60	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

BILAGA II

DEL A

Upphävda direktiv och senare ändringar (hänvisningar i artikel 96)

Rådets direktiv 81/851/EEG (EGT L 317, 6.11.1981, s. 1).

Rådets direktiv 90/676/EEG (EGT L 373, 31.12.1990, s. 15).

Rådets direktiv 90/677/EEG (EGT L 373, 31.12.1990, s. 26)

Rådets direktiv 92/74/EEG (EGT L 297, 13.10.1992, s. 12).

Rådets direktiv 93/40/EEG (EGT L 214, 24.8.1993, s. 31).

Kommissionens direktiv 2000/37/EG (EGT L 139, 10.6.2000, s. 25).

Rådets direktiv 81/852/EEG (EGT L 317, 6.11.1981, s. 16).

Rådets direktiv 87/20/EEG (EGT L 15, 17.1.1987, s. 34).

Rådets direktiv 92/18/EEG (EGT L 97, 10.4.1992, s. 1).

Rådets direktiv 93/40/EEG.

Kommissionen direktiv 1999/104/EG (EGT L 3, 6.1.2000, s. 18).

DEL B

Tidsgränser för genomförande i nationell lagstiftning (hänvisningar i artikel 96)

Direktiv	Tidsgräns för genomförande

Direktiv 81/851/EEG	9 oktober 1983
Direktiv 81/852/EEG	9 oktober 1983
Direktiv 87/20/EEG	1 juli 1987
Direktiv 90/676/EEG	1 januari 1992
Direktiv 90/677/EEG	20 mars 1993
Direktiv 92/18/EEG	1 april 1993
Direktiv 92/74/EEG	31 december 1993
Direktiv 93/40/EEG	1 januari 1995
	1 januari 1998 (artikel 1.7)
Direktiv 1999/104/EG	1 januari 2000
Direktiv 2000/37/EG	5 december 2001

BILAGA III

JÄMFÖRELSETABELL

Detta direktiv	Direktiv 65/65/EEG	Direktiv 81/851/EEG	Direktiv 81/852/EEG	Direktiv 90/677/EEG	Direktiv 92/74/EEG

artikel 1.1 och 1.2	artikel 1.1 och 1.2	artikel 1.1

artikel 1.3		artikel 1.2 andra strecksatsen

artikel 1.4	artikel 1.3	artikel 1.1

artikel 1.5 och 1.6		artikel 1.2 tredje och fjärde streck-
		satserna

artikel 1.7				artikel 1.2

artikel 1.8					artikel 1

artikel 1.9		artikel 5 tredje stycket punkt 8

artikel 1.10–1.16		artikel 42b första stycket

artikel 1.17		artikel 50a.1 andra stycket

artikel 1.18		artikel 16.1

artikel 1.19		artikel 18.1 fotnot

artikel 2		artikel 2.1

artikel 3.1 första stycket		artikel 2.2 första strecksatsen

artikel 3.1 andra stycket		artikel 2.3

artikel 3.2				artikel 1.3

artikel 3.3 och 3.4	artikel 1.4 och 1.5 och art 2.3	artikel 1.1

artikel 3.5		artikel 2.2 tredje strecksatsen

artikel 3.6		artikel 1.4

artikel 4.1				artikel 1.4

artikel 4.2		artikel 3

artikel 5		artikel 4.1 första stycket

SV 2001.11.28

tidning officiella gemenskapernas Europeiska

311/61 L

Detta direktiv	Direktiv 65/65/EEG	Direktiv 81/851/EEG	Direktiv 81/852/EEG	Direktiv 90/677/EEG	Direktiv 92/74/EEG

artikel 6		artikel 4.2 första stycket

artikel 7		artikel 4.1 andra stycket

artikel 8		artikel 4.1 tredje stycket

artikel 9		artikel 4.3 första stycket

artikel 10.1 och 10.2 första och		artikel 4.4 första och andra styck-
andra styckena		ena

artikel 10.2 tredje stycket					artikel 2.1 andra stycket

artikel 11		artikel 4.4 tredje stycket

artikel 12.1		artikel 5 första stycket

artikel 12.2		artikel 5 andra stycket

artikel 12.3 a–12.3 i		artikel 5 tredje stycket punkt 1–9	artikel 1 första stycket

artikel 12.3 j		artikel 5 tredje stycket punkt 10
		första stycket

artikel 12.3 k–12.3 n		artikel 5 tredje stycket punkt
		11–14

artikel 13.1		artikel 5 tredje stycket punkt 10
		andra stycket

artikel 13.2			artikel 1 andra stycket

artikel 14		artikel 5a

artikel 15.1		artikel 6

artikel 15.2 och 15.3		artikel 7

artikel 16					artikel 6

artikel 17.1					artikel 7.1

artikel 17.2					artikel 7.3

artikel 17.3					artikel 4 andra stycket

artikel 18					artikel 8

artikel 19					artikel 9

artikel 20 första stycket					artikel 2.3

311/62 L

tidning officiella gemenskapernas Europeiska

2001.11.28

artikel 20 andra stycket			artikel 9

artikel 21	artikel 8

artikel 22	artikel 8a

artikel 23	artikel 9

artikel 24	artikel 10

artikel 25	artikel 5b

artikel 26.1 och 26.2	artikel 12

artikel 26.3	artikel 15.2

artikel 27.1	artikel 14.1 första stycket

artikel 27.2	artikel 14.1 andra stycket

artikel 27.3	artikel 14.2

artikel 27.4 och 27.5	artikel 14.3 och 14.4

artikel 28	artikel 15.1

artikel 29	artikel 13

artikel 30	artikel 11

artikel 31.1	artikel 16.1

artikel 31.2	artikel 16.2	Artikel 2

artikel 31.3	artikel 16.3

artikel 32.1	artikel 17.3

artikel 32.2	artikel 17.1

artikel 32.3	artikel 17.2

artikel 32.4	artikel 17.4

artikel 33	artikel 18

artikel 34	artikel 19

artikel 35	artikel 20

artikel 36	artikel 21

artikel 37	artikel 22.1

SV 2001.11.28

tidning officiella gemenskapernas Europeiska

311/63 L

Detta direktiv	Direktiv 65/65/EEG	Direktiv 81/851/EEG	Direktiv 81/852/EEG	Direktiv 90/677/EEG	Direktiv 92/74/EEG

artikel 38		artikel 22.2, 22.3 och 22.4

artikel 39		artikel 23

artikel 40		artikel 23a

artikel 41		artikel 23b

artikel 42		artikel 23c

artikel 43		artikel 22.5

artikel 44		artikel 24

artikel 45		artikel 25

artikel 46		artikel 26

artikel 47		artikel 28.1

artikel 48		artikel 28.2

artikel 49		artikel 28.3

artikel 50		artikel 27

artikel 51		artikel 27a

artikel 52		artikel 29

artikel 53		artikel 31

artikel 54		artikel 32

artikel 55.1		artikel 30.1 första och andra
		stycket

artikel 55.2		artikel 30.1 tredje stycket

artikel 55.3		artikel 30.2

artikel 56		artikel 33

artikel 57					artikel 3

artikel 58.1–58.3		artikel 43

artikel 58.4		artikel 47

artikel 59.1		artikel 44

artikel 59.2		artikel 45

311/64 L

tidning officiella gemenskapernas Europeiska

2001.11.28

artikel 59.3	artikel 47

artikel 60	artikel 46

artikel 61.1	artikel 48 första stycket

artikel 61.2	artikel 48 andra stycket

artikel 61.3	artikel 48 tredje stycket

artikel 62	artikel 49 första stycket

artikel 63	artikel 50

artikel 64.1			artikel 2.2

artikel 64.2			artikel 7.2

artikel 65.1	artikel 50a.1 första och tredje
	styckena

artikel 65.2, 65.3 och 65.4	artikel 50a.2, 50a.3 och 50a.4

artikel 66	artikel 50b

artikel 67	artikel 4.3 tredje stycket

artikel 68	artikel 1.5

artikel 69	artikel 50c

artikel 70	artikel 4.5

artikel 71		artikel 4

artikel 72	artikel 42e

artikel 73	artikel 42a

artikel 74	artikel 42c

artikel 75	artikel 42d

artikel 76	artikel 42f

artikel 77.1	artikel 42g

artikel 77.2	artikel 42b andra stycket

artikel 78	artikel 42h

artikel 79	artikel 42i

artikel 80.1	artikel 34 första och andra styck-
	ena

SV 2001.11.28

tidning officiella gemenskapernas Europeiska

311/65 L

Detta direktiv	Direktiv 65/65/EEG	Direktiv 81/851/EEG	Direktiv 81/852/EEG	Direktiv 90/677/EEG	Direktiv 92/74/EEG

artikel 80.2				artikel 3.1

artikel 80.3		artikel 34 tredje stycket

artikel 81.1		artikel 35

artikel 81.2				artikel 3.2

artikel 82				artikel 3.3

artikel 83		artikel 36

artikel 84		artikel 37

artikel 85		artikel 38

artikel 86					artikel 4 första stycket

artikel 87		artikel 38a

artikel 88			artikel 2a

artikel 89		artikel 42j	artikel 2b

artikel 90		artikel 39

artikel 91		artikel 42

artikel 92					artikel 5

artikel 93		artikel 24a

artikel 94		artiklarna 40, 41 och 49 andra
		stycket

artikel 95		artikel 4.2 andra stycket

artikel 96	—	—	—	—	—

artikel 97	—	—	—	—	—

artikel 98	—	—	—	—	—

bilaga 1			bilaga

bilaga 2	—	—	—	—	—

bilaga 3	—	—	—	—	—

311/66 L

tidning officiella gemenskapernas Europeiska

2001.11.28

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/67

EUROPAPARLAMENTETS OCH RÅDETS DIREKTIV 2001/83/EG

av den 6 november 2001

om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel

EUROPAPARLAMENTET OCH EUROPEISKA UNIONENS RÅD HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV

med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska gemenskapen, särskilt artikel 95 i detta,

med beaktande av kommissionens förslag,

med beaktande av Ekonomiska och sociala kommitténs yttran- de (1),

i enlighet med förfarandet i artikel 251 i fördraget (2), och

av följande skäl:

1992 om partihandeln med humanläkemedel (9), rådets direktiv 92/26/EEG av den 31 mars 1992 om klassifice- ringen vid tillhandahållande av humanläkemedel (10), rådets direktiv 92/27/EEG av den 31 mars 1992 om märkning av humanläkemedel och om bipacksedlar (11), rådets direktiv 92/28/EEG av den 31 mars 1992 om marknadsföring av humanläkemedel (12), rådets direktiv 92/73/EEG av den 22 september 1992 om utökad räck- vidd för direktiv 65/65/EEG och 75/319/EEG om till- närmning av lagar och andra författningar beträffande läkemedel och fastställande av ytterligare bestämmelser som rör homeopatika (13) har undergått flera och omfat- tande ändringar. För att skapa klarhet och av rationella skäl bör därför en kodifiering företas av nämnda direktiv genom att sammanföra dem till en enda text.

(1)Rådets direktiv 65/65/EEG av den 26 januari 1965 om tillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller andra författningar och som gäller läkeme- del (3), rådets direktiv 75/318/EEG av den 20 maj 1975 om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om analytiska, farmakologiska, toxikologiska och kliniska normer och prövningsplaner för undersökning av läke- medel (4), rådets andra direktiv 75/319/EEG av den 20 maj 1975 om tillnärmning av bestämmelser som fast- ställts genom lagar eller andra författningar och som gäl- ler farmaceutiska specialiteter (5), rådets direktiv 89/342/EEG av den 3 maj 1989 om utvidgning av till- lämpningsområdet för direktiven 65/65/EEG och 75/319/EEG om fastställande av ytterligare bestämmel- ser för immunologiska läkemedel som består av vacci- ner, toxiner eller sera och allergener (6), rådets direktiv 89/343/EEG av den 3 maj 1989 om utvidgning av till- lämpningsområdet för direktiven 65/65/EEG och 75/319/EEG om tillnärmning av bestämmelser som fast- ställts genom lagar eller andra författningar som rör far- maceutiska specialiteter (7), rådets direktiv 89/381/EEG av den 14 juni 1989 om utvidgning av tillämpnings- området för direktiven 65/65/EEG och 75/319/EEG om tillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller andra författningar som rör farmaceutiska specialiteter och som fastställer särskilda bestämmelser för läkemedel som härrör från blod eller plasma från människa (8), rådets direktiv 92/25/EEG av den 31 mars

(1) EGT C 368, 20.12.1999, s. 3.

(2) Europaparlamentets yttrande av den 3 juli 2001 (ännu ej offentlig- gjort i EGT) och rådets beslut av den 27 september 2001.

(3) EGT 22, 9.2.1965, s. 369/65. Direktivet senast ändrat genom direk- tiv 93/39/EEG (EGT L 214, 24.8.1993, s. 22).

(4) EGT L 147, 9.6.1975, s. 1. Direktivet senast ändrat genom kom- missionens direktiv 1999/83/EG (EGT L 243, 15.9.1999, s. 9).

(5) EGT L 147, 9.6.1975, s. 13. Direktivet senast ändrat genom kom- missionens direktiv 2000/38/EG (EGT L 139, 10.6.2000, s. 28).

(6) EGT L 142, 25.5.1989, s. 14. (7) EGT L 142, 25.5.1989, s. 16. (8) EGT L 181, 28.6.1989, s. 44.

(2)Det främsta syftet med alla föreskrifter som reglerar till- verkningen, distributionen eller användningen av läke- medel måste vara att värna om folkhälsan.

(3)Dock gäller att medlen för att uppnå detta syfte inte får hindra utvecklingen av läkemedel eller handeln med läkemedel inom gemenskapen.

(4)Handeln med läkemedel inom gemenskapen hindras genom bristande överensstämmelse mellan de nationella bestämmelserna, i synnerhet vad gäller bestämmelserna för läkemedel (med undantag av substanser eller kom- binationer av substanser som utgör livsmedel, foderme- del eller kosmetiska preparat), eftersom dessa skillnader direkt påverkar den inre marknadens funktion.

(5)Dessa hinder måste följaktligen undanröjas, något som kräver en tillnärmning av bestämmelserna.

(6)I syfte att minska kvarstående olikheter måste regler för kontrollen av läkemedel fastställas och de skyldigheter som åligger de ansvariga myndigheterna hos medlems- staterna klargöras för att säkerställa att dessa överens- stämmer med de rättsliga kraven.

(9) EGT L 113, 30.4.1992, s. 1. (10) EGT L 113, 30.4.1992, s. 5. (11) EGT L 113, 30.4.1992, s. 8.

(12) EGT L 113, 30.4.1992, s. 13. (13) EGT L 297, 13.10.1992, s. 8.

L 311/68	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

(7)Begrepp sådana som skadlighet och terapeutisk effekt kan endast bedömas i förhållande till varandra och har endast en relativ betydelse, beroende på utvecklingen av den vetenskapliga kunskapen och den avsedda använd- ningen av läkemedlet. Av den dokumentation som skall medfölja ansökan om försäljningstillstånd skall framgå att fördelarna med effekten uppväger de potentiella ris- kerna.

(8)Normer och prövningsplaner över hur läkemedel skall undersökas och prövas är ett effektivt led i kontrollen av dessa produkter och därmed också till skydd för folkhäl- san. Genom att tillämpa enhetliga regler för hur dessa undersökningar och prövningar skall genomföras, hur akterna skall sammanställas och hur ansökningarna skall granskas underlättas den fria rörligheten av läkemedel.

(9)Erfarenheten har visat att det är lämpligt att närmare precisera de fall där resultaten av toxikologiska och far- makologiska undersökningar eller resultat av kliniska prövningar inte behöver framläggas för att erhålla till- stånd till försäljning av ett läkemedel som i allt väsent- ligt är likartat med ett tillåtet läkemedel och samtidigt säkerställa att innovativa företag inte åsamkas nackdelar.

(10)Det finns däremot allmänpolitiska skäl mot att upprepa tidigare undersökningar på människor eller djur om det inte finns övergripande skäl att göra det.

(11)Genom att anta samma normer och prövningsplaner i alla medlemsstater får Salla ansvariga myndigheter möj- lighet att fatta sina beslut med ledning av enhetliga undersökningar och enligt enhetliga kriterier, vilket kommer att bidra till att undvika skillnader i bedöm- ningen.

(12)Med undantag av sådana läkemedel som omfattas av det centraliserade förfarande för gemenskapstillstånd som upprättats genom rådets förordning (EEG) nr 2309/93 av den 22 juli 1993 om gemenskapsförfaranden för godkännande för försäljning av och tillsyn över human- läkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet (1) bör ett godkännande för försäljning meddelat av en ansvarig myndighet i en medlemsstat erkännas av de ansvariga myndigheterna i övriga medlemsstater, såvida det inte finns starka skäl att anta att det aktuella läkemedlet, om det godkänns, kan medföra risker för människors hälsa. I händelse av tvist mellan medlemsstaterna om ett läke- medels kvalitet, säkerhet eller effekt bör en vetenskaplig utvärdering av frågan göras på gemenskapsnivå och leda

(1) EGT L 214, 24.8.1993, s. 1. Förordningen ändrat genom kommis- sionens förordning (EG) nr 649/98 (EGT L 88, 24.3.1998, s. 7).

till ett enhetligt beslut inom det omdiskuterade området som skall vara bindande för de berörda medlemsstater- na. Sådana beslut bör antas genom ett påskyndat för- farande som säkerställer ett nära samarbete mellan kom- missionen och medlemsstaterna.

(13)För detta ändamål bör tillsättas en kommitté för farma- ceutiska specialiteter, underställd den europeiska läkeme- delsmyndigheten som inrättandes genom ovannämnda förordning (EEG) nr 2309/93.

(14)Detta direktiv är ett viktigt steg i riktning mot målet att uppnå fri rörlighet för läkemedel men ytterligare åtgär- der kan komma att krävas, för att med ledning av de erfarenheter som gjorts, särskilt inom den ovannämnda kommittén för farmaceutiska specialiteter, avskaffa varje återstående hinder mot fri rörlighet för farmaceutiska specialiteter.

(15)För att förbättra skyddet av människors hälsa och und- vika onödigt dubbelarbete vid granskningen av ansök- ningar om godkännande för försäljning bör medlemssta- terna systematiskt utarbeta prövningsrapporter för varje läkemedel som de godkänner och på begäran utbyta utredningsprotokoll. Vidare bör en medlemsstat kunna avbryta granskningen av en ansökan om godkännande för försäljning av ett läkemedel som samtidigt är föremål för pågående bedömning i en annan medlemsstat i syfte att senare erkänna det beslut som fattas av denna med- lemsstat.

(16)Efter det att den inre marknaden inrättats skall undantag från den särskilda kvalitetskontrollen av läkemedel som importeras från tredje länder endast kunna göras, om gemenskapen har vidtagit lämpliga åtgärder för att säkerställa att de nödvändiga kontrollerna utförs i det exporterande landet.

(17)Särskilda bestämmelser bör antas avseende immunolo- giska läkemedel, homeopatika och radiofarmaka samt läkemedel som härrör från blod eller plasma från männi- ska.

(18)Alla föreskrifter som avser att reglera hanteringen av radiofarmaka måste utgå från bestämmelserna i rådets direktiv 84/466/Euratom av den 3 september 1984 om fastställande av grundläggande strålskyddsåtgärder för personer som genomgår medicinsk undersökning eller behandling (2). Hänsyn bör också tas till rådets direktiv 80/836/Euratom av den 15 juli 1980 om ändring av direktiv om fastställande av de grundläggande normerna för befolkningens och arbetstagarnas hälsoskydd mot de

(2) EGT L 265, 5.10.1984, s. 1. Direktivet upphävt med verkan från och med den 13 maj 2000 genom direktiv 97/43/Euratom (EGT L 180, 9.7.1997, s. 22).

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/69

faror som uppstår till följd av joniserande strålning (1), vilkas syfte är att förebygga att personal och patienter utsätts för extrema eller onödigt höga nivåer av jonise- rande strålning och särskilt till artikel 5c av det direkti- vet, som kräver att tillstånd inhämtas på förhand för till- sats av radioaktiva ämnen vid produktion och tillverk- ning av läkemedel liksom även för import av sådana läkemedel.

(19)Gemenskapen stöder helt de ansträngningar som görs av Europarådet för att främja frivilliga insatser att utan ersättning lämna blod och plasma för att uppnå självför- sörjning inom hela gemenskapen i fråga om tillgången på blodprodukter och för att säkerställa respekten för etiska principer i handeln med terapeutiska substanser av mänskligt ursprung.

(20)De regler som har utformats för att säkerställa kvalitén, säkerheten och effektiviteten hos läkemedel som härrör från blod och plasma från människa måste tillämpas på samma sätt gentemot allmänna och privata inrättningar och i fråga om blod och plasma som importerats från tredje land.

(21)Med hänsyn till de speciella egenskaperna hos homeopa- tika, såsom deras mycket låga innehåll av verksamma beståndsdelar och svårigheten att tillämpa konventio- nella statistiska metoder på dem i samband med kliniska prövningar, är det lämpligt att erbjuda ett förenklat registreringssystem för de homeopatika som släpps ut på marknaden utan specifika terapeutiska indikationer i en beredningsform och med en dosering som inte inne- bär någon risk för patienten.

(22)Antroposofiska medel som finns beskrivna i en officiell farmakopé och som bereds enligt en homeopatisk metod skall, i fråga om registrering och försäljningstill- stånd, behandlas på samma sätt som homeopatika.

(23)I första hand är det önskvärt att förse användare av homeopatika med tydliga uppgifter om deras homeopa- tiska karaktär och med tillräckliga garantier för deras kvalitet och säkerhet.

(24)Bestämmelserna i fråga om tillverkningen, kontrollen och inspektionen av homeopatika måste harmoniseras för att tillåta fri rörlighet inom hela gemenskapen för säkra medel av god kvalitet.

(25)Sedvanliga bestämmelser om tillstånd att försälja medel skall tillämpas på homeopatika som släpps ut på mark- naden med terapeutiska indikationer eller i en form som kan innebära risker vilka måste vägas mot deras förvän- tade terapeutiska effekt. I synnerhet bör de medlemssta- ter som har en homeopatisk tradition ha möjlighet att

(1) EGT L 246, 17.9.1980, s. 1. Direktivet ändrat genom direktiv 84/467/Euratom (EGT L 265, 5.10.1984, s. 4) och upphävt med verkan från och med den 13 maj 2000 genom direktiv 96/29/Eura- tom (EGT L 314, 4.12.1996, s. 20).

tillämpa särskilda regler för att utvärdera de undersök- ningar och prövningar som är avsedda att styrka säker- heten hos och effekten av dessa medel, under förutsätt- ning att de låter kommissionen ta del av dem.

(26)För att underlätta rörligheten för läkemedel och före- bygga att kontrollproceduren som utförts i ett medlems- land upprepas i andra bör vissa minimikrav fastställas för tillverkning i och import från tredje land och för godkännanden som bygger på dessa.

(27)Garantier måste skapas inom medlemsstaterna för att de som skall svara för övervakningen och kontrollen av till- verkningen av läkemedel uppfyller vissa minimikrav på kompetens.

(28)Innan tillstånd att saluföra ett immunologiskt medel eller ett läkemedel som härrör från blod eller plasma från människa kan meddelas måste tillverkaren styrka sin för- måga att garantera likformighet mellan tillverkningssat- serna och vad gäller läkemedel som härrör från blod eller plasma från människa, frihet från förorening med specifika virus i den utsträckning som är tekniskt möjlig.

(29)Villkoren för att lämna ut läkemedel till allmänheten bör harmoniseras.

(30)Personer som förflyttar sig inom gemenskapen har rätt att medföra en skälig mängd läkemedel som de erhållit i laga ordning och som är avsedd för personligt bruk. Det måste också vara möjligt för en person som är bosatt i en medlemsstat att från en annan medlemsstat erhålla en skälig mängd läkemedel för personligt bruk.

(31)Enligt förordning (EEG) nr 2309/93 omfattas dessutom vissa läkemedel av ett godkännande för försäljning som gäller inom hela gemenskapen. I detta sammanhang måste de rättsliga förutsättningarna för att lämna ut läkemedel som omfattas av godkännande för hela gemenskapen läggas fast. Det är därför viktigt att bestämma på vilka grunder gemenskapens beslut skall fattas.

(32)Det är därför lämpligt att som ett första steg harmoni- sera de grundläggande principer som skall tillämpas vid klassificeringen i samband med tillhandahållande av läkemedel inom gemenskapen eller inom den berörda medlemsstaten med utgångspunkt i de principer som redan har slagits fast på detta område av Europarådet liksom även det harmoniseringsarbete som utförts inom ramen för FN i fråga om narkotiska och psykotropa sub- stanser.

L 311/70	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

(33)De bestämmelser som rör klassificeringen i samband med tillhandahållande av läkemedel skall inte påverka de nationella socialförsäkringssystemen för rabattering och kostnadsersättning i fråga om receptbelagda läkemedel.

(34)Många av de förfaranden som berör partihandeln med humanläkemedel kan omfatta flera medlemsstater sam- tidigt.

(35)För att garantera att dessa produkter lagras, transpor- teras och hanteras under lämpliga betingelser är det nödvändigt att kontrollera hela distributionskedjan, från det att läkemedlen tillverkas eller importeras till gemen- skapen tills de når den enskilde konsumenten. De krav som måste uppställas för detta kommer att avsevärt underlätta indragning av felaktiga produkter från mark- naden och tillåta effektivare insatser mot förfalskningar.

(36)Var och en som bedriver partihandel med läkemedel bör inneha särskilt tillstånd. Apoteksföreståndare och perso- ner som är behöriga att lämna ut läkemedel till allmän- heten och som uteslutande ägnar sig åt denna verksam- het bör undantas från kravet på särskilt tillstånd. För att kontrollera hela distributionskedjan för läkemedel är det dock nödvändigt för apoteksföreståndare och personer med behörighet att lämna ut läkemedel till allmänheten att föra register över transaktionerna.

(37)Tillståndet måste vara förenat med vissa fundamentala villkor och det åligger den berörda medlemsstaten att se till att dessa villkor uppfylls. Alla medlemsstater måste erkänna tillstånd som utfärdats av andra medlemsstater.

(38)Några medlemsstater ålägger partihandlare, som levere- rar läkemedel till apoteksföreståndare och till personer som är behöriga att lämna ut läkemedel till allmänheten, vissa allmännyttiga skyldigheter. Dessa medlemsstater måste även i fortsättningen kunna ställa samma krav på partihandlare som är etablerade inom deras territorier. De måste även kunna ställa samma krav på partihand- lare i andra medlemsstater, förutsatt att de inte föreskri- ver strängare skyldigheter än vad som åläggs partihand- lare inom det egna territoriet samt att dessa skyldigheter kan anses vara motiverade med hänsyn till skyddet av folkhälsan och står i proportion till syftet med detta skydd.

(39)Anvisningar bör ges om hur märkning och bipacksedlar skall utformas.

(40)Bestämmelserna om de uppgifter som skall lämnas till användaren bör ge ett omfattande skydd för konsumen- ten så att läkemedlet skall kunna användas korrekt med hjälp av fullständig och begriplig information.

(41)Försäljning av läkemedel vilkas märkning och bipacksed- lar följer bestämmelserna i detta direktiv bör inte förbju- das eller hindras av skäl som har samband med märk- ningen eller bipacksedeln.

(42)Det här direktivet får inte påverka tillämpningen av åtgärder som antagits enligt rådets direktiv 84/450/EEG av den 10 september 1984 om tillnärmning av med- lemsstaternas lagar och andra författningar om vilsele- dande reklam (1).

(43)Samtliga medlemsstater har beslutat om ytterligare sär- skilda åtgärder beträffande marknadsföring av läkemedel. Det finns skillnader mellan dessa åtgärder. Sådana skill- nader kan påverka den inre marknadens funktion efter- som reklam som sprids i en medlemsstat kan få verk- ningar i andra medlemsstater.

(44)Genom rådets direktiv 89/552/EEG av den 3 oktober 1989 om samordning av vissa bestämmelser i medlems- staternas lagar och andra författningar beträffande utövandet av tv-utsändningsverksamhet (2) förbjöds tv- reklam för läkemedel som är receptbelagda i den med- lemsstat inom vars lagstiftningsområde tv-sändaren är belägen. Denna princip bör tillämpas allmänt och utsträckas till att gälla andra medier.

(45)Reklam som riktas till allmänheten kan, även om den gäller icke receptbelagda läkemedel, påverka människors hälsa om den är överdriven och oövervägd. Läkemedels- reklam som riktas till allmänheten bör därför, i den mån den är tillåten, uppfylla vissa grundläggande kriterier som bör fastställas.

(46)Vidare bör utdelning i reklamsyfte av gratisprover till all- mänheten förbjudas.

(47)Läkemedelsreklam som riktas till personer som är behö- riga att förskriva eller lämna ut läkemedel bidrar till att ge dessa personer ökad information. Sådan reklam bör dock vara föremål för stränga krav och effektiv kontroll som i första hand skall bygga på det arbete som utförts inom Europarådet.

(48)Läkemedelsreklam bör vara föremål för en effektiv och ändamålsenlig kontroll. I detta syfte bör de kontroll- mekanismer som fastställts genom direktiv 84/450/EEG beaktas.

(49)Läkemedelsföretagens försäljningsrepresentanter spelar en betydande roll i marknadsföringen av läkemedel. De bör därför åläggas vissa krav, i synnerhet kravet att lämna en sammanfattning av produktens egenskaper till de personer de uppsöker.

(1) EGT L 250, 19.9.1984, s. 17. Direktivet ändrat genom direktiv 97/55/EG (EGT L 290, 23.10.1997, s. 18).

(2) EGT L 298, 17.10.1989, s. 23. Direktivet ändrat genom direktiv 97/36/EG (EGT L 202, 30.7.1997, s. 60).

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/71

(50)De personer som är behöriga att förskriva läkemedel måste kunna utföra sin verksamhet på ett objektivt sätt utan att påverkas av direkta eller indirekta ekonomiska bevekelsegrunder.

(51)Det bör vara möjligt att, på villkor som innebär vissa begränsningar, lämna ut gratisprover av läkemedel till personer som är behöriga att förskriva eller lämna ut sådana så att dessa personer kan bli förtrogna med nya produkter och skaffa sig erfarenhet av att hantera dem.

(52)De personer som är behöriga att förskriva eller lämna ut läkemedel måste ha tillgång till en neutral och objektiv informationskälla beträffande de produkter som är till- gängliga på marknaden. Det är dock medlemsstaternas uppgift att vidta alla åtgärder i detta syfte mot bakgrund av förhållandena i det egna landet.

(53)Varje företag som tillverkar eller importerar läkemedel bör införa metoder för att säkerställa att all information som ges om ett läkemedel överensstämmer med de god- kända användningsvillkoren.

(54)För att säkerställa den fortsatta säkerheten hos läkemedel som släppts ut på marknaden, är det nödvändigt att tillse att systemen för säkerhetsövervakning inom gemenskapen kontinuerligt anpassas till den vetenskap- liga och tekniska utvecklingen.

(55)Det är nödvändigt att beakta de förändringar som är resultatet av internationell harmonisering av definitioner, terminologi och teknisk utveckling inom säkerhetsöver- vakningens område.

(56)Avsikten med den ökade användningen av elektroniska kommunikationsnätverk för information om biverk- ningar av läkemedel som säljs inom gemenskapen är att göra det möjligt för de ansvariga myndigheterna att ta del av informationen samtidigt.

(57)Det ligger i gemenskapens intresse att säkerställa att sys- temen för säkerhetsövervakning av läkemedel som cen- tralt godkänns för försäljning och läkemedel som god- känns för försäljning genom andra förfaranden överens- stämmer med varandra.

(58)Innehavare av godkännanden för försäljning bör vara ansvariga för en förebyggande och fortlöpande säker- hetsövervakning av de läkemedel som de släpper ut på marknaden.

(59)De åtgärder som krävs för att genomföra detta direktiv skall antas i enlighet med rådets beslut 1999/468/EG av den 28 juni 1999 om de förfaranden som skall tillämpas vid utövandet av kommissionens genomförandebefogen- heter (1).

(1) EGT L 184, 17.7.1999, s. 23.

(60)Kommissionen bör bemyndigas att vidta alla nödvändiga förändringar av bilaga 1 för att anpassa den till veten- skapliga och tekniska framsteg.

(61)Detta direktiv får inte påverka medlemsstaternas förplik- telser vad gäller de tidsgränser för genomförande i natio- nell lagstiftning som fastställs i bilaga 2 del B.

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.

AVDELNING I

DEFINITIONER

Artikel 1

I detta direktiv används följande beteckningar med de betydel- ser som här anges:

1.farmaceutisk specialitet:

varje färdigberett läkemedel som försäljs under ett särskilt namn och i en särskild förpackning.

2.läkemedel:

varje substans eller kombination av substanser som till- handahålls för att behandla eller förebygga sjukdom hos människor,

varje substans eller kombination av substanser som är avsedd att tillföras människor i syfte att ställa diagnos eller att återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktio- ner.

3.substans:

varje ämne oavsett ursprung, såsom

—humant, t.ex.

blod och blodprodukter från människa,

—animaliskt, t.ex.

mikroorganismer, hela djur, delar av organ, animala sekret, toxiner, extrakt, blodprodukter etc.,

—vegetabiliskt, t.ex.

mikroorganismer, växter, växtdelar, växtsekret, extrak- ter etc.,

—kemiskt, t.ex.

grundämnen, naturligt förekommande kemiska ämnen samt kemiska produkter erhållna genom kemisk omvandling eller syntes.

L 311/72	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

4.immunologiska läkemedel:

varje läkemedel som består av vacciner, toxiner eller sera och allergener.

a)Vacciner, toxiner eller sera omfattar i synnerhet

i)medel som används för att framkalla aktiv immu- nitet, såsom koleravaccin, BCG, poliovaccin, smitt- koppsvaccin,

ii)medel som används för att diagnostisera immun- status, innefattande särskilt tuberkulin och tuber- kulin PPD, toxiner för Schicks och Dicks test, bru- cellin,

iii)medel avsedda att framkalla passiv immunitet, såsom difteriantitoxin, antismittkoppsglobulin, antilymfocytglobulin.

b)Allergener är varje läkemedel som är avsett att identi- fiera eller framkalla en specifik förvärvad förändring av den immunologiska reaktionen på ett allergifram- kallande ämne.

5.homeopatikum:

varje medel som framställts av s.k. stamberedningar (pro- dukter, substanser eller kompositioner) samt enligt en homeopatisk tillverkningsmetod som beskrivs i Europeiska farmakopén eller, om så inte är fallet, i de farmakopéer som för närvarande används officiellt i medlemsstaterna.

Ett homeopatikum kan även innehålla ett antal farmaceu- tiska beståndsdelar.

6.radiofarmakon (radioaktivt läkemedel):

varje läkemedel som i bruksfärdig form innehåller en eller flera radionuklider (radioaktiva isotoper) för medicinskt ändamål.

7.radionuklidgenerator:

varje system där det ingår en fast moderradionuklid ur vil- ken framställs en dotterradionuklid, som avlägsnas genom eluering eller genom någon annan metod och som används i ett radiofarmakon.

8.radionuklidkit:

9.radionuklidprekursor:

varje annan radionuklid som framställts för radioaktiv märkning av annan substans innan det administreras.

10.läkemedel som härrör från blod eller plasma från människor:

läkemedel som är baserade på blod eller blodprodukter, som har framställts industriellt av allmänna eller privata inrättningar. Dessa läkemedel innefattar särskilt albumin, koagulationsfaktorer och immunglobuliner av humant ursprung.

11.biverkning:

skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel, som inträf- far vid doser som normalt används på människor vid pro- fylax, diagnos, behandling av sjukdomar eller för återstäl- lande eller korrigering för att påverka fysiologiska funktio- ner.

12.allvarlig biverkning:

Biverkning som leder till döden, är livshotande, nödvän- diggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård, leder till bestående eller allvarlig aktivitetsbegränsning eller funk- tionsnedsättning, eller utgörs av en medfödd anomali eller defekt.

13.oförutsedd biverkning:

Biverkning som med avseende på karaktär, allvarlighets- grad eller resultat inte överensstämmer med sammanfatt- ningen av produktens viktigaste egenskaper.

14.periodiska säkerhetsrapporter:

de periodiska rapporter som innehåller de register som avses i artikel 104.

15.säkerhetsstudie efter det att produkten godkänts:

en farmakoepidemiologisk undersökning eller klinisk prövning som utförs enligt godkännandet för försäljning i syfte att identifiera eller kvantifiera en säkerhetsrisk som rör ett godkänt läkemedel.

16.missbruk av läkemedel:

varje preparat som skall rekonstrueras eller kombineras med radionuklider i det slutliga radioaktiva läkemedlet, i regel innan det administreras.

en regelbunden eller sporadisk, avsiktlig och överdriven användning av läkemedel som ger skadliga fysiska eller psykiska effekter.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/73

17.partihandel med läkemedel:

all verksamhet som innefattar anskaffning, innehav, leve- rans eller export av läkemedel med undantag av utläm- nande av läkemedel till allmänheten; sådan verksamhet utförs gentemot tillverkare (eller dessas kommissionärer), importörer, andra partihandlare eller apoteksföreståndare och personer som har tillstånd eller är behöriga att lämna ut läkemedel till allmänheten i den berörda medlemssta- ten.

18.allmännyttig skyldighet:

den skyldighet som åläggs partihandlare att säkerställa att ett tillfredsställande urval läkemedel kontinuerligt hålls till- gängligt för att motsvara behoven inom ett avgränsat geo- grafiskt område samt att inom mycket kort tid kunna utföra de begärda leveranserna inom hela detta område.

19.recept:

varje förskrivning av läkemedel som utfärdats av en yrkes- verksam person med sådan behörighet.

20.läkemedlets namn:

det namn som åsatts ett läkemedel och som kan utgöras av ett fantasinamn, en gängse benämning tillsammans med ett varumärke eller tillverkarens namn eller en veten- skaplig benämning tillsammans med ett varumärke eller tillverkarens namn; risk för förväxling mellan fantasinam- net och den gängse benämningen får inte finnas.

21.gängse benämning:

det internationella generiska namn som rekommenderas av Världshälsoorganisationen eller, om sådant inte finns, den vanligtvis använda benämningen.

22.läkemedlets styrka:

Halten av den aktiva substansen, uttryckt i mängd per doseringsenhet, volymenhet eller viktenhet beroende på läkemedelsform.

23.läkemedelsbehållare:

den behållare eller förpackning av annat slag som befinner sig i omedelbar kontakt med läkemedlet.

24.yttre förpackning:

den förpackning som läkemedelsbehållaren placerats i.

25.märkning:

informationen på läkemedelsbehållaren eller på den yttre förpackningen.

26.bipacksedel:

det informationsblad för användaren som åtföljer läke- medlet.

27.myndighet:

Europeiska läkemedelsmyndigheten, inrättad genom för- ordning (EEG) nr 2309/93.

28.risk för människors hälsa:

varje risk i samband med läkemedlets kvalitet, säkerhet och effekt.

AVDELNING II

TILLÄMPNINGSOMRÅDE

Artikel 2

Bestämmelserna i detta direktiv skall gälla sådana läkemedel som är avsedda för människor och för försäljning inom med- lemsstaterna.

Artikel 3

Detta direktiv skall inte gälla

1.varje läkemedel som beretts på apotek enligt ett recept som utfärdats för en enskild patient (dvs. receptpliktiga läkemedel),

2.varje läkemedel som beretts på apotek enligt en farmakopé- föreskrift och är avsett att säljas direkt till de patienter som betjänas av apoteket (dvs. icke receptpliktiga läkemedel),

3.läkemedel avsedda för prövning i anslutning till forskning och utveckling,

4.mellanprodukter avsedda att bearbetas vidare av den som har tillstånd till tillverkning,

5.radionuklider i form av slutna strålningskällor,

6.helblod, plasma eller blodceller av humant ursprung.

Artikel 4

1. Ingenting i detta direktiv skall i något avseende inskränka giltigheten av gemenskapens regler för skyddet mot strålning av personer som undergår medicinsk undersökning eller behandling eller giltigheten av de regler inom gemenskapen som lägger fast de grundläggande normerna för skydd av all- mänhet och personal mot de faror som är förbundna med joni- serande strålning.

L 311/74	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

2.Detta direktiv skall gälla med förbehåll för rådets beslut 86/346/EEG om godkännande på gemenskapens vägnar av den europeiska överenskommelsen om utbyte av terapeutiska sub- stanser av humant ursprung (1)

3.Bestämmelserna i detta direktiv skall inte påverka med- lemsstaternas myndigheters befogenheter vare sig i fråga om prissättningen på läkemedel eller i fråga om dessas införlivande i de nationella sjukförsäkringssystemen mot bakgrund av hälso- mässiga, ekonomiska och sociala förhållanden.

4.Detta direktiv skall inte påverka tillämpningen av natio- nell lagstiftning som förbjuder eller begränsar försäljning, till- handahållande eller användning av sådana läkemedel som pre- ventivmedel och abortframkallande medel. Medlemsstaterna skall till kommissionen överlämna berörda bestämmelser i nationell lagstiftning.

Artikel 5

En medlemsstat får, i enlighet med gällande lagstiftning och för att tillgodose speciella behov, undanta från att omfattas av bestämmelserna i detta direktiv läkemedel som tillhandahålls mot en spontan och i god tro avgiven beställning i enlighet med föreskrifter som lämnats av en behörig person inom häl- so- och sjukvården att användas av hans patienter och under hans direkta personliga ansvar.

AVDELNING III

FÖRSÄLJNING

KAPITEL 1

Godkännande för försäljning

Artikel 6

1.Ett läkemedel får saluföras i en medlemsstat endast om den ansvariga myndigheten i medlemsstaten meddelat godkän- nande för försäljning enligt detta direktiv eller om godkän- nande har meddelats enligt förordning (EEG) nr 2309/93.

2.Det tillstånd som avses i punkt 1 skall även krävas för radionuklidgeneratorer, radionuklidkits, radionuklidprekursorer till radiofarmaka och industriellt framställda radiofarmaka.

Artikel 7

Godkännande för försäljning skall inte krävas för ett radiofar- makon som vid den tidpunkt då det skall användas har beretts av någon person eller institution, som enligt nationell lagstift- ning har tillstånd att använda sådana läkemedel inom en god-

(1) EGT L 207, 30.7.1986, s. 1.

känd sjukvårdsinrättning, med användning av enbart godkända radionuklidgeneratorer, radionuklidkits eller radionuklidprekur- sorer i enlighet med fabrikantens instruktioner.

Artikel 8

1.För att erhålla godkännande för försäljning av ett läkeme- del som inte omfattas av det förfarande som införts genom för- ordning (EEG) nr 2309/93, krävs att en ansökan lämnas in hos den ansvariga myndigheten i den berörda medlemsstaten.

2.Godkännande för försäljning kan endast meddelas en sökande som är etablerad inom gemenskapen.

3.Ansökan skall åtföljas av följande uppgifter och doku- mentation i enlighet med bilaga 1:

a)Sökandens namn eller firma och postadress samt i tillämp- liga fall motsvarande uppgifter för tillverkaren.

b)Läkemedlets namn.

c)Uppgifter om art och mängd av samtliga beståndsdelar som ingår i läkemedlet i enlighet med gängse nomenklatur, med uteslutande av kemiska bruttoformler, men med angi- vande av de internationella generiska benämningar som rekommenderats av Världshälsoorganisationen i de fall det finns någon sådan benämning.

d)Beskrivning av tillverkningsmetoden.

e)Terapeutiska indikationer, kontraindikationer och biverk- ningar.

f)Dosering, läkemedelsform, väg och sätt att administrera samt förväntad hållbarhet.

g)I tillämpliga fall skälen till eventuella försiktighets- och säkerhetsåtgärder som skall vidtas vid lagring av läkemed- let, administration till patienter och bortskaffande av avfallsprodukter samt uppgift om eventuella potentiella miljörisker som läkemedlet kan medföra.

h)Beskrivning av de kontrollmetoder som tillämpas av tillver- karen (kvalitativ och kvantitativ analys av beståndsdelarna och av slutprodukten, speciella undersökningar, t.ex. sterili- tetstest, undersökningar som avser förekomst av pyrogener och tungmetaller, stabilitet, toxicitet, biologiska undersök- ningar, kontroller utförda under tillverkningsprocessens gång).

i)Resultat av

—fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska undersökningar,

—toxikologiska och farmakologiska undersökningar,

—kliniska prövningar.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/75

j)En sammanfattning, i överensstämmelse med artikel 11, av produktens egenskaper, ett eller flera prover eller modeller på den läkemedelsbehållare och yttre förpackning som skall användas för läkemedlet tillsammans med en bipacksedel.

k)Dokument som visar att tillverkaren har rätt att i sitt hem- land framställa läkemedel.

l)Kopior av eventuella godkännanden för försäljning som erhållits i andra medlemsstater eller i tredje land samt en förteckning över de medlemsstater där granskning pågår av en ansökan om godkännande för försäljning enligt detta direktiv. Kopior av den sammanfattning av produktens egenskaper, som den sökande föreslagit enligt artikel 11 eller som den ansvariga myndigheten i medlemsstaten god- känt enligt artikel 21. Kopior av den bipacksedel, som före- slagits enligt artikel 59 eller som godkänts av de ansvariga myndigheterna i medlemsstaten enligt artikel 61. Uppgifter om eventuella beslut att vägra tillstånd, som fattats inom gemenskapen eller i tredje land, samt skälen till sådana beslut.

Denna information skall uppdateras regelbundet.

Artikel 9

Utöver de krav som uppställts i artikel 8 och artikel 10.1 skall en ansökan om tillstånd att sälja en radionuklidgenerator också innehålla följande information och uppgifter:

—En allmän beskrivning av systemet tillsammans med en ingående beskrivning av de komponenter i systemet som kan inverka på sammansättningen eller kvalitén hos dotter- nuklidpreparatet.

—Kvalitativa och kvantitativa uppgifter om eluatet eller subli- matet.

Artikel 10

1. Med undantag från bestämmelserna i artikel 8.3 i och med förbehåll för vad som gäller enligt lagstiftningen till skydd för industriell och kommersiell egendom skall

a)sökanden inte åläggas att lägga fram resultat av toxikolo- giska och farmakologiska undersökningar eller resultat av kliniska prövningar om han kan visa

i)antingen att läkemedlet i allt väsentligt är jämförbart med ett läkemedel som godkänts i den medlemsstat som berörs av ansökan och att innehavaren av godkän- nandet för försäljning av det ursprungliga läkemedlet lämnat sitt medgivande till att de toxikologiska, farma- kologiska och/eller kliniska referenser som framlagts i den ursprungliga ansökan om godkännande används som stöd för den aktuella ansökan,

ii)eller, att beståndsdelen eller beståndsdelarna i läkemed- let har en väletablerad medicinsk användning med erkänd effekt och en godtagbar säkerhetsmarginal i enlighet med publicerade data.

iii)eller att läkemedlet i allt väsentligt överensstämmer med ett läkemedel som under minst sex år varit tillåtet för försäljning inom gemenskapen i enlighet med gemenskapens gällande bestämmelser och som säljs inom den medlemsstat där ansökan inlämnats; denna period skall utsträckas till 10 år i fråga om högteknolo- giska läkemedel och som godkänts enligt det förfarande som införts genom artikel 2.5 i rådets direktiv 87/22/EEG (1) vidare får en medlemsstat utsträcka denna period till 10 år genom ett enda beslut som innefattar alla de läkemedel som saluförs inom med- lemsstatens territorium när den anser det nödvändigt med hänsyn till folkhälsan; det står medlemsstater fritt att inte tillämpa sexårsperioden efter det att ett patent som skyddar originalläkemedlet upphört att gälla.

När läkemedlet är avsett för ett annat terapeutiskt ända- mål än det som angivits för läkemedlet som försäljs eller om det är avsett att administreras på annat sätt eller i andra doser, måste emellertid resultaten av lämp- liga toxikologiska och farmakologiska undersökningar och/eller lämpliga kliniska prövningar läggas fram.

b)i fråga om ett nytt läkemedel som innehåller kända sub- stanser vilka hittills inte använts i kombination för terapeu- tiska ändamål resultaten av toxikologiska och farmakolo- giska undersökningar och av kliniska prövningar som avser samma kombination ges in men det är inte nödvändigt att lämna in referenser för varje enskild beståndsdel.

2. Bilaga I skall tillämpas på motsvarande sätt i de fall hän- visning görs till publicerade data i enlighet med punkt 1 a ii.

Artikel 11

En sammanfattning av produktens egenskaper skall innehålla följande uppgifter:

1.Läkemedlets namn.

2.Den kvalitativa och kvantitativa sammansättningen med avseende på de verksamma beståndsdelarna och beståndsdelarna i de hjälpsubstanser som det är väsent- ligt att känna till för att korrekt administrera läkemedlet. De gängse benämningarna eller kemiska beteckningar skall användas.

(1) EGT L 15, 17.1.1987, s.38. Direktivet upphävt genom direktiv 93/41/EEG (EGT L 214, 24.8.1993, s. 40).

L 311/76	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

3.Läkemedelsform.

4.Farmakologiska egenskaper och i den mån sådan infor- mation är av betydelse för den terapeutiska användning- en, farmakokinetiska element.

5.Kliniska uppgifter

5.1indikationer,

5.2kontraindikationer,

5.3biverkningar (frekvens och svårighetsgrad),

5.4särskilda försiktighetsmått vid användningen, och för immunologiska läkemedel, uppgifter om alla de särskilda försiktighetsmått som skall iakttas av dem som handhar det immunologiska läkemedlet och av personer som administrerar det till patienter, tillsammans med eventu- ella försiktighetsmått som patienten har att iaktta.

5.5användning under graviditet och amning,

5.6interaktion med andra läkemedel och andra former av interaktion,

5.7dosering och administreringssätt för vuxna och, om så erfordras, för barn,

5.8överdosering (symtom, åtgärder vid akut förgiftning, antidoter),

5.9särskilda varningar,

5.10inverkan på förmågan att köra bil och sköta maskiner.

6.Farmaceutiska uppgifter

6.1viktigare inkompatibiliteter,

6.2hållbarhet, om så erfordras efter upplösning av läkemed- let eller efter det att läkemedelsbehållaren först öppnats,

6.3särskilda förvaringsföreskrifter,

6.4läkemedelsbehållarens art och innehåll,

6.5särskilda försiktighetsmått vid bortskaffandet av oan- vända läkemedel eller avfall som härrör från sådana läke- medel, om så erfordras.

7.Namn eller firmanamn och adress eller firmaadress till den som meddelats försäljningstillstånd.

8.För radiofarmaka, fullständiga uppgifter om intern strål- ningsmätning.

9.För radiofarmaka ytterligare utförliga anvisningar för ex temporeframställning och kvalitetskontroll av dessa läke- medel tillsammans med, i tillämpliga fall, den längsta lag-

ringstid under vilken preparatet uppfyller specifikationer- na, vare sig det utgör ett mellansteg, såsom ett eluat eller ett bruksfärdigt preparat.

Artikel 12

1.Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att de dokument och uppgifter som anges i artiklarna 8.3 h, 8.3 i och 10.1 sammanställs av experter som har till- räckliga tekniska och yrkesmässiga kvalifikationer och därefter överlämnas till den ansvariga myndigheten. Dokumenten och uppgifterna skall undertecknas av experterna.

2.Experterna skall, beroende på sina särskilda kvalifikatio-

ner

a)svara för uppgifter som faller inom deras kompetensområ- den (analys, farmakologi och liknande experimentella vetenskapsgrenar, kliniska prövningar) och objektivt redo- visa erhållna resultat (kvalitativt och kvantitativt),

b)lägga fram resultat och data i enlighet med bilaga 1 samt därvid särskilt redovisa

—i fråga om analytikern, att läkemedlet överensstämmer med deklarerad sammansättning och samtidigt ange vilka kontrollmetoder som tillämpas av tillverkaren,

—i fråga om farmakologen eller specialisten med motsva- rande experimentella kompetens, data över läkemedlets toxicitet och observerade farmakologiska egenskaper,

—i fråga om den som ansvarat för den kliniska prövning- en, i vad mån man lyckats fastställa effekter hos patien- ter som behandlats med läkemedlet vilka överensstäm- mer med den dokumentation som sökanden överläm- nat enligt artiklarna 8 och 10, huruvida patienterna tolererat läkemedlet väl, vilken dosering som den pröv- ningsansvarige rekommenderar samt eventuella kontra- indikationer och biverkningar,

c)i tillämpliga fall, på vilka grunder man hänvisat till publice- rade data av det slag som avses i artikel 10.1 a ii, enligt de villkor som anges i bilaga 1.

3. Detaljerade rapporter från experterna skall ingå i den dokumentation som åtföljer ansökan om godkännande för för- säljning när den inges till den ansvariga myndigheten.

KAPITEL II

Särskilda bestämmelser avseende homeopatika

Artikel 13

1. Medlemsstaterna skall se till att homeopatika som tillver- kas och släpps ut på marknaden inom gemenskapen är regist- rerade eller godkända enligt bestämmelserna i artiklarna 14, 15 och 16 ”såvida inte läkemedlen omfattas av en registrering eller

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/77

ett godkännande i enlighet med nationell lagstiftning till och med den 31 december 1993 (och oavsett en eventuell förläng- ning av registreringen eller godkännandet efter detta datum).” Varje medlemsstat skall ta vederbörlig hänsyn till registreringar och godkännanden som tidigare utfärdats i en annan medlems- stat,

2. En medlemsstat kan avstå från att inrätta ett särskilt, för- enklat förfarande för registrering av sådana homeopatika som avses i artikel 14. En medlemsstat som tillämpar denna bestäm- melse skall underrätta kommissionen om detta. Den berörda medlemsstaten skall, tillåta användning av homeopatika som registrerats av andra medlemsstater enligt artiklarna 14 och 15.

Artikel 14

1. Ett särskilt, förenklat registreringsförfarande kan endast tillämpas på sådana homeopatika som uppfyller samtliga föl- jande villkor:

—De skall administreras oralt eller appliceras utvärtes.

—Ingen specifik terapeutisk indikation får förekomma i märkningen av medlet eller i någon åtföljande information.

—Graden av utspädning skall vara tillräcklig för att garantera att läkemedlet är säkert. Särskilt får läkemedlet inte inne- hålla mer än en del på 10 000 av modertinkturen eller mer än en hundradel av den lägsta dos som används allopatiskt då det gäller aktiva beståndsdelar vilkas förekomst i ett allopatiskt medel medför att läkarrecept är obligatoriskt.

Samtidigt med registreringen skall medlemsstaterna bestämma vilken klassificering som skall gälla för utlämnandet av medlet.

2.De kriterier och procedurregler som fastställts genom artiklarna 4.4 och 17.1, artiklarna 22–26, 112, 116 och 125 skall tillämpas analogt på det särskilda förenklade registrerings- förfarandet för homeopatika, med undantag för bevis på tera- peutisk effekt.

3.Bevis på terapeutisk effekt skall dock inte krävas för homeopatika som registrerats enligt punkt 1 i denna artikel eller, i tillämpliga fall, tillåtits enligt artikel 13.2.

Artikel 15

En ansökan om särskild förenklad registrering kan omfatta en serie medel som härrör från samma stamprodukt. Följande dokumentation skall ingå i ansökan för att särskilt styrka den farmaceutiska kvaliteten och att läkemedlet är likformigt från sats till sats:

—Dokumentation som beskriver hur stamberedningen (eller stamberedningarna) framställs och kontrolleras och som styrker dess homeopatiska karaktär med stöd av en adekvat bibliografi.

—Tillverknings- och kontrolljournal för varje beredningsform och en beskrivning av metoden för spädning och potense- ring.

—Tillverkningstillstånd för det berörda medlet.

—Kopior av eventuella registreringsbevis eller tillstånd som utfärdats för samma medel i andra medlemsstater.

—Ett eller flera prover eller modeller av den yttre förpack- ningen och av läkemedelsbehållare till de medel som skall registreras.

—Uppgifter om medlets stabilitet.

Artikel 16

1.Andra homeopatika än de som avses i artikel 14.1 skall godkännas och förses med etikett enligt artiklarna 8, 10 och

2.En medlemsstat kan inom sitt territorium införa eller behålla särskilda bestämmelser för toxikologiska och farmako- logiska kontroller och kliniska prövningar av andra homeopa- tika än sådana som avses i artikel 14.1 i enlighet med de prin- ciper och särdrag som utmärker homeopatin i denna medlems- stat.

I detta fall skall medlemsstaten underrätta kommissionen om vilka särskilda bestämmelser som gäller.

3. Bestämmelserna i avdelning IX skall tillämpas på homeo- patika, med undantag av dem som avses i artikel 14.1.

KAPITEL 3

Förfarande för godkännande för försäljning

Artikel 17

1. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att säkerställa att förfarandet vid meddelande av godkännanden för försäljning är avslutat inom 210 dagar efter det att en giltig ansökan inlämnats.

L 311/78	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

2. Om en medlemsstat finner att en ansökan om godkän- nande för försäljning redan är föremål för pågående granskning i en annan medlemsstat för samma läkemedel, får den först- nämnda medlemsstaten besluta att avbryta den noggranna granskningen av ansökan och avvakta den prövningsrapport som den andra medlemsstaten skall utarbeta enligt artikel 21.4.

Artikel 18

En medlemsstat, som enligt artikel 8.3 l underrättas om att en annan medlemsstat har godkänt ett läkemedel för vilket ansö- kan om godkännande för försäljning har inlämnats i den först- nämnda medlemsstaten, skall utan dröjsmål begära att myndig- heterna i den medlemsstat som beviljat godkännandet skall överlämna den prövningsrapport som avses i artikel 21.4.

Den förstnämnda medlemsstaten skall inom 90 dagar efter mottagandet av prövningsrapporten antingen erkänna den andra medlemsstatens beslut och den sammanfattning av pro- duktens egenskaper som denna medlemsstat har godkänt eller tillämpa förfarandena i artiklarna 29–34, om den finner att det finns skäl att anta att det aktuella läkemedlet, om det tilläts, skulle kunna medföra risk för människors hälsa.

Artikel 19

Vid granskningen av ansökan enligt artikel 8 och artikel 10.1 gäller att den ansvariga myndigheten

1.skall se till att de uppgifter som lämnats som stöd för ansö- kan står i överensstämmelse med vad som föreskrivs i arti- kel 8 och artikel 10.1 och granska i vad mån villkoren för att meddela godkännande för försäljning är uppfyllda,

2.får underkasta läkemedlet, dess utgångsmaterial och, om så befinnes nödvändigt, dess mellanprodukter eller andra beståndsdelar undersökning av ett statligt laboratorium eller ett laboratorium som är inrättat för detta ändamål, och säkerställa att de kontrollmetoder, som används av till- verkaren och som redovisats i anslutning till ansökan om försäljningstillstånd i enlighet med artikel 8.3 h är tillfreds- ställande,

3.får när så är lämpligt ålägga sökanden att komplettera den dokumentation som fogats till ansökan på de punkter som innefattas i artikel 8.3 och artikel 10.1; när den ansvariga myndigheten begagnar sig av denna möjlighet skall de fris- ter som angivits i artikel 17 börja löpa först när den begärda kompletteringen kommit in; likaså skall dessa fris- ter förlängas med den tid som sökanden kan behöva för att avge en muntlig eller skriftlig förklaring.

Artikel 20

Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att

a)de ansvariga myndigheterna verifierar att tillverkare och importörer av läkemedel från tredje land är i stånd att genomföra tillverkningen i enlighet med artikel 8.3 d och/ eller genomföra kontroll enligt de metoder som angivits i de uppgifter som skall åtfölja ansökan enligt artikel 8.3 h.

b)I undantagsfall får de ansvariga myndigheterna medge till- verkare och importörer av läkemedel från tredje land att till tredje man överlåta vissa steg i tillverkningsproceduren och/eller vissa av de kontroller som åsyftas i a. I sådana fall skall de ansvariga myndigheterna hos de berörda parterna verkställa den föreskrivna verifieringen.

Artikel 21

1.När ett godkännande för försäljning har meddelats, skall de ansvariga myndigheterna i ifrågavarande medlemsstat infor- mera innehavaren av godkännandet att de godkänner samman- fattningen av produktens egenskaper.

3.De ansvariga myndigheterna skall till myndigheten lämna en kopia av meddelandet om godkännande samt sammanfatt- ningen av produktens egenskaper.

4.De ansvariga myndigheterna skall utarbeta en prövnings- rapport och kommentarer till dokumentationen i fråga om resultaten av de analytiska, farmakologiska och toxikologiska undersökningarna och den kliniska prövningen av det aktuella läkemedlet. Prövningsrapporten skall uppdateras så snart det föreligger ny information som är av betydelse för utvär- deringen av läkemedlets kvalitet, säkerhet och effekt.

Artikel 22

I undantagsfall och efter samråd med den sökande får godkän- nande meddelas på vissa särskilt angivna villkor, t.ex.

—att ytterligare studier genomförs, efter det att godkännandet meddelats,

—att biverkningar av läkemedlet anmäls.

Dessa beslut i undantagsfall får fattas endast på objektiva och verifierbara grunder och skall bygga på något av de skäl som anges i del 4 G i bilaga 1.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/79

Artikel 23

Efter det att godkännande för försäljning meddelats måste inne- havaren av godkännandet, när det gäller de tillverknings- och kontrollmetoder som avses i artikel 8.3 d och 8.3 h, ta hänsyn till den vetenskapliga och tekniska utvecklingen och vidta de ändringar som kan krävas för att läkemedlet skall kunna fram- ställas och kontrolleras med allmänt vedertagna vetenskapliga metoder.

Dessa ändringar måste godkännas av de ansvariga myndighe- terna i ifrågavarande medlemsstat.

Artikel 24

Ett godkännande för försäljning skall gälla i fem år och kunna förnyas för en femårsperiod i taget, efter det att den som inne- har godkännandet ansökt om detta senast tre månader innan det tidigare godkännandet upphör att gälla och den ansvariga myndigheten granskat en dokumentation som särskilt skall innehålla uppgifter om säkerhetsövervakning och annan infor- mation av betydelse för kontrollen av läkemedlet.

Artikel 25

Ett godkännande medför ingen ändring av tillverkarens civil- och straffrättsliga ansvar. Detta gäller i tillämpliga fall även i fråga om innehavaren av godkännandet för försäljning av läke- medlet.

Artikel 26

Godkännande för försäljning skall inte meddelas, om det efter granskning av de uppgifter och dokument som uppräknas i artikel 8 och artikel 10.1 framgår att

a)läkemedlet är skadligt vid normal användning, eller

b)att terapeutisk effekt saknas eller av sökanden inte har till- fredsställande dokumenterats, eller

c)att läkemedlets sammansättning till art och mängd inte överensstämmer med deklarationen.

Godkännande skall inte heller meddelas om de uppgifter och den dokumentation som bifogats inte är i överensstämmelse med artikel 8 och artikel 10.1.

KAPITEL 4

Ömsesidigt erkännande av godkännanden

Artikel 27

1. I syfte att underlätta för medlemsstaterna att fatta gemen- samma beslut om godkännanden av humanläkemedel på grundval av vetenskapliga kriterier avseende kvalitet, säkerhet och effekt och därigenom uppnå fri rörlighet för läkemedel inom gemenskapen inrättas härmed en kommitté för humanlä-

kemedel, nedan kallad ”kommittén”. Kommittén skall ingå i myndigheten.

2.Utöver sina övriga ansvarsområden enligt gemenskaps- lagstiftning skall kommittén granska alla frågor, som rör med- delande, ändring eller återkallelse, tillfälligt eller slutgiltigt, av godkännanden för försäljning, och som hänskjuts till den enligt detta direktiv.

3.Kommittén skall utarbeta sin egen arbetsordning.

Artikel 28

1. Innehavaren av godkännandet skall före ansökan om erkännande av ett godkännande för försäljning underrätta den medlemsstat, som meddelade det godkännande på vilket ansö- kan stöds (i det följande kallad referensmedlemsstat), om att en ansökan kommer att inges enligt detta direktiv och meddela eventuella tillägg till den ursprungliga dokumentationen. Denna medlemsstat får kräva att den sökande skall förse den med alla uppgifter och dokument som behövs för kontroll av att de handlingar som skall inges är identiska med dem som låg till grund för godkännandet.

Innehavaren av godkännandet skall vidare begära att referens- medlemsstaten utarbetar en prövningsrapport för det aktuella läkemedlet eller i tillämpliga fall uppdaterar en eventuell, befintlig prövningsrapport. Denna medlemsstat skall utarbeta eller uppdatera prövningsrapporten inom 90 dagar efter motta- gandet av begäran.

Samtidigt som ansökan inges enligt punkt 2 skall referensmed- lemsstaten översända prövningsrapporten till den eller de med- lemsstater som berörs av ansökan.

2.För att den som innehar ett godkännande för försäljning, som meddelats av en medlemsstat, skall få godkännandet erkänt i en eller flera medlemsstater enligt detta kapitel skall han lämna en ansökan till denna medlemsstat eller dessa med- lemsstater tillsammans med den information och de uppgifter som avses i artikel 8, artikel 10.1 och artikel 11. Han skall intyga att dokumentationen är identisk med den som godkänts av referensmedlemsstaten eller ange de eventuella tillägg eller ändringar som gjorts. I det senare fallet skall han intyga att den sammanfattning av produktens egenskaper, som han föreslår enligt artikel 11 är identisk med den som godkänts enligt arti- kel 21 av referensmedlemsstaten. Han skall vidare intyga att all dokumentation som ligger till grund för förfarandet är identisk.

3.Innehavaren av godkännandet för försäljning skall anmäla denna ansökan till myndigheten och meddela vilka medlems- stater som berörs och ansökningsdatum samt översända en kopia av det godkännande som meddelats av referensmedlems- staten. Han skall även sända kopior till myndigheten av eventu- ella godkännanden för försäljning som meddelats av andra medlemsstater för det aktuella läkemedlet och ange om någon ansökan om godkännande för försäljning vid tillfället behandlas i någon annan medlemsstat.

L 311/80	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

4. Utom i det undantagsfall som avses i artikel 29.1 skall varje medlemsstat erkänna det godkännande för försäljning som beviljats av referensmedlemsstaten inom 90 dagar efter mottagandet av ansökan och prövningsrapporten. Medlemssta- ten skall underrätta referensmedlemsstaten, övriga medlemssta- ter som berörs av ansökan, myndigheten och innehavaren av godkännandet för försäljning.

Artikel 29

1.Om en medlemsstat finner skäl att anta att läkemedlet, om det godkändes, skulle kunna medföra risk för människors hälsa skall den, utan dröjsmål underrätta den sökande, referens- medlemsstaten, eventuella övriga medlemsstater som berörs av ansökan och myndigheten. Medlemsstaten skall redovisa utför- liga skäl och ange på vilket sätt eventuella brister i ansökan kan åtgärdas.

2.Samtliga berörda medlemsstater skall eftersträva att nå enighet om vilka åtgärder som skall vidtas med anledning av ansökan. De skall bereda den sökande möjlighet att redovisa sina synpunkter muntligt eller skriftligt. Om medlemsstaterna inte har nått enighet inom den tidsgräns som avses i artikel 28.4, skall de dock utan dröjsmål informera myndigheten för att ärendet skall hänskjutas till kommittén för prövning enligt det förfarande som anges i artikel 32.

3.Inom den tidsgräns som avses i artikel 28.4, skall de berörda medlemsstaterna lämna en utförlig redovisning till kommittén om de frågor de inte kunnat nå enighet om och motiven för de olika ståndpunkterna. Den sökande skall erhålla en kopia av denna redovisning.

Artikel 30

Om flera ansökningar ingivits enligt artikel 8, artikel 10.1 och artikel 11 om godkännande för försäljning för ett visst läkeme- del och olika beslut har fattats i medlemsstaterna beträffande meddelande eller tillfälligt återkallande av godkännandet av läkemedlet eller dess tillbakadragande, får en medlemsstat, kommissionen eller innehavaren av godkännandet för försälj- ning hänskjuta frågan till kommittén för tillämpning av för- farandet i artikel 32.

Medlemsstaten och innehavaren av godkännandet för försälj- ning skall förse kommittén med all tillgänglig information som berör ärendet i fråga.

Artikel 31

Medlemsstaterna, kommissionen, den sökande eller innehava- ren av godkännandet för försäljning får i särskilda fall, då gemenskapens intressen berörs, hänskjuta frågan till kommittén för tillämpning av förfarandet i artikel 32, innan beslut fattas om en begäran om godkännande för försäljning, om tillfälligt eller slutgiltigt återkallande av ett godkännande eller om varje annan ändring av villkoren för ett godkännande för försäljning som framstår som nödvändig, i synnerhet för att beakta den information som inhämtats enligt kapitel IX.

Den berörda medlemsstaten eller kommissionen skall klart defi- niera den fråga som hänskjuts till kommittén för behandling och underrätta innehavaren av godkännandet för försäljning om detta.

Medlemsstaterna och innehavaren av godkännandet för försälj- ning skall förse kommittén med all tillgänglig information som berör ärendet i fråga.

Artikel 32

I frågor som hänskjuts till kommittén enligt artiklarna 30 och 31 får dock denna tid utsträckas med ytterligare 90 dagar.

I brådskande fall får kommittén på förslag från sin ordförande medge att tidsfristen förkortas.

3.I de fall som avses i artiklarna 29 och 30 skall kommit- tén, innan den avger sitt yttrande, bereda innehavaren av god- kännandet för försäljning möjlighet att lämna muntliga eller skriftliga förklaringar.

I det fall som avses i artikel 31 skall innehavaren av godkän- nandet för försäljning uppmanas att lämna muntliga eller skriftliga förklaringar.

Kommittén får, om den så anser lämpligt, inbjuda varje annan person att lämna information i frågan till den.

Kommittén får förlänga den tidsfrist som avses i punkt 1 med den tid som innehavaren av godkännandet för försäljning behöver för att förbereda muntliga eller skriftliga förklaringar.

4. Myndigheten skall utan dröjsmål underrätta innehavaren av godkännandet för försäljning om kommittén i sitt yttrande finner att

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/81

—ansökan inte motsvarar kriterierna för godkännande för försäljning, eller att

—den sammanfattning av produktens egenskaper, som den sökande föreslagit enligt artikel 11, bör ändras, eller att

—godkännandet bör meddelas på vissa villkor av hänsyn till förhållanden som den anser väsentliga för en säker och effektiv användning av läkemedlet, däribland även frågor som rör säkerhetsövervakning, eller att

—ett godkännande för försäljning bör ändras eller tillfälligt eller slutgiltigt återkallas.

Innehavaren av godkännandet kan inom 15 dagar efter det att han mottagit yttrandet skriftligen meddela myndigheten att han önskar överklaga beslutet. Om så är fallet, skall han inom 60 dagar från det att han mottagit yttrandet fullständigt ange de grunder han vill åberopa till stöd för sitt överklagande till myndigheten. Kommittén skall inom 60 dagar efter det att den mottagit grunderna till överklagandet avgöra om dess yttrande skall ändras, och beslutet med anledning av överklagandet skall bifogas den prövningsrapport som avses i punkt 5.

5. Inom 30 dagar efter det att kommitténs slutliga yttrande antagits, skall myndigheten överlämna det till medlemsstaterna, kommissionen och innehavaren av godkännandet för försälj- ning tillsammans med en rapport om prövningen av läkemed- let, i vilken skälen till beslutet anges.

Om yttrandet tillstyrker att godkännande för försäljning med- delas eller upprätthålls för det aktuella läkemedlet, skall föl- jande dokument bifogas yttrandet:

a)Ett förslag till sammanfattning av produktens egenskaper enligt artikel 11.

b)Eventuella villkor enligt punkt 4 som skall gälla för god- kännandet.

Artikel 33

Kommissionen skall, inom 30 dagar efter det att den mottagit yttrandet, utarbeta ett förslag till beslut i fråga om ansökan med beaktande av gemenskapslagstiftningen.

Om förslaget till beslut tillstyrker att godkännande för försälj- ning meddelas, skall de dokument som avses i artikel 32.5 a–b bifogas.

Om förslaget till beslut i undantagsfall inte överensstämmer med myndighetens yttrande, skall kommissionen även bifoga en utförlig förklaring av skälen till denna skiljaktighet.

Det föreslagna beslutet skall överlämnas till medlemsstaterna och till den sökande.

Artikel 34

1.Slutligt beslut om ansökan skall fattas enligt det för- farande som fastställs i artikel 121.2.

2.Arbetsordningen för den Ständiga kommitté som inrättas i artikel 121.1 skall anpassas med beaktande av de uppgifter som kommittén åläggs genom detta kapitel.

Denna anpassning skall omfatta följande:

—Ständiga kommitténs yttrande skall lämnas skriftligt, utom i de fall som avses i artikel 33 tredje stycket.

—Varje medlemsstat skall ha minst 28 dagar till sitt för- fogande för att lämna skriftliga anmärkningar angående beslutsförslaget till kommissionen.

—Varje medlemsstat skall skriftligt med angivande av utför- liga skäl kunna begära att beslutsförslaget skall diskuteras i Ständiga kommittén.

De bestämmelser som krävs för att genomföra denna punkt skall antas av kommissionen enligt det förfarande som fastställs i artikel 121.2.

3. Beslut enligt punkt 1 skall riktas till berörda medlemssta- ter och meddelas innehavaren av godkännandet för försäljning. Medlemsstaterna skall inom 30 dagar efter delgivningen av beslutet antingen meddela eller återkalla godkännande för för- säljning eller ändra villkoren i det i nödvändig utsträckning för att följa beslutet. De skall underrätta kommissionen och myn- digheten om detta.

Artikel 35

1. Då innehavaren av godkännandet för försäljning ansöker om ändring av ett godkännande för försäljning, som meddelats enligt bestämmelserna i detta kapitel, skall ansökan ställas till samtliga medlemsstater som tidigare godkänt läkemedlet i frå- ga.

Kommissionen skall i samråd med myndigheten besluta om lämpliga förfaranden för granskning av ändringar av villkoren i godkännandet för försäljning.

I dessa förfaranden skall ingå ett anmälningssystem eller admi- nistrativa förfaranden för mindre ändringar, och begreppet ”mindre ändring” skall ges en klar definition.

L 311/82	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

Dessa förfaranden skall antas av kommissionen genom en till- lämpningsförordning enligt det förfarande som fastställs i arti- kel 121.2.

2. Då kommissionens skiljedomsförfarande skall tillämpas, skall förfarandet i artiklarna 32, 33 och 34 i tillämpliga delar gälla ändringar i godkännanden för försäljning.

Artikel 36

1.Om en medlemsstat finner att det av hänsyn till skyddet av människors hälsa är nödvändigt att ändra ett godkännande för försäljning, som meddelats enligt bestämmelserna i detta kapitel, eller att tillfälligt eller slutgiltigt återkalla det, skall denna medlemsstat utan dröjsmål hänskjuta ärendet till myn- digheten för tillämpning av förfarandet i artiklarna 32, 33 och

2.Utan att detta skall påverka bestämmelserna i artikel 31, får medlemsstaten i undantagsfall, då skyndsamma åtgärder är av avgörande betydelse för skyddet av människors hälsa tillfäl- ligt förbjuda försäljning och användning av läkemedlet inom dess territorium i avvaktan på det definitiva beslutet. Medlems- staten skall senast följande vardag underrätta kommissionen och övriga medlemsstater om skälen till sin åtgärd.

Artikel 37

Artiklarna 35 och 36 skall analogt gälla läkemedel som före den 1 januari 1995 godkänts av medlemsstaterna efter yttrande från kommittén enligt artikel 4 i direktiv 87/22/EEG.

Artikel 38

1.Myndigheten skall offentliggöra en årlig rapport om till- lämpningen av de förfaranden som fastställs i detta kapitel och överlämna denna rapport för kännedom till Europaparlamentet och rådet.

2.Före den 1 januari 2001 skall kommissionen offentlig- göra en detaljerad redogörelse över tillämpningen av de för- faranden som fastställs i detta kapitel och föreslå de eventuella ändringar som kan visa sig nödvändiga för att förbättra dessa förfaranden.

Rådet skall inom ett år, efter det att kommissionen framlagt sitt förslag, besluta om det på det sätt som föreskrivs i fördraget.

Artikel 39

Bestämmelserna i artiklarna 27–34 skall inte tillämpas på de homeopatika som anges i artikel 16.2.

AVDELNING IV

TILLVERKNING ¯ IMPORT

Artikel 40

1.Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att säkerställa att läkemedelstillverkning inom deras territorier sker endast med särskilt tillstånd. Sådant tillstånd till tillverkning skall krävas även i de fall läkemedlen är avsedda för export.

2.Det tillstånd som åsyftas i punkt 1 krävs oavsett om till- verkningen avser hela eller delar av läkemedlet, vissa steg i till- verkningsprocessen eller olika procedurer för uppdelning, för- packning eller emballering.

Sådant tillstånd skall dock inte krävas för beredning, uppdel- ning och ändring av förpackning eller emballage när dessa pro- cedurer utförs uteslutande i samband med utlämnande till enskilda genom farmaceuter på apotek eller av de som enligt gällande lagstiftning inom medlemsstaterna är behöriga att ombesörja detta.

3. Tillstånd enligt punkt 1 krävs också för import till en medlemsstat från tredje land. Denna avdelning och artikel 118 skall tillämpas på sådan import på samma sätt som de tilläm- pas på tillverkning.

Artikel 41

För tillstånd till tillverkning krävs minst följande:

a)Att sökanden specificerar de läkemedel och läkemedelsfor- mer som skall tillverkas eller importeras samt platsen där tillverkningen och/eller kontrollen skall äga rum.

b)Att sökanden utöver ändamålsenliga och tillräckliga utrym- men för tillverkning eller import av läkemedlen förfogar över teknisk utrustning och kontrollmöjligheter som mot- svarar de krav i fråga om tillverkning, kontroll och för- varing av läkemedlen som medlemsstaten ställt upp i enlig- het med artikel 20.

c)Att sökanden bland sina anställda har minst en person med den kompetens som avses i artikel 48.

I sin ansökan måste sökanden lämna uppgifter som styrker att han uppfyller fordringarna enligt ovan.

Artikel 42

1.Den ansvariga myndigheten i medlemsstaten skall utfärda tillstånd till tillverkning först sedan den genom undersökningar utförda av dess företrädare försäkrat sig om riktigheten av de uppgifter som lämnats i enlighet med artikel 41.

2.I syfte att se till att de krav som åsyftas i artikel 41 upp- fylls får som villkor för tillståndet krävas att sökanden åläggs vissa förpliktelser antingen när det utfärdas eller vid något senare tillfälle.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/83

3. Tillståndet skall gälla endast för de lokaler som beskrivits i ansökan och endast för de läkemedel och läkemedelsformer som angivits i samma ansökan.

Artikel 43

Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att besked om tillstånd till tillverkning lämnas senast inom 90 dagar räknat från den dag då ansökan kommit in till den ansvariga myndigheten.

Artikel 44

Om innehavaren av ett tillstånd till tillverkning skulle begära ändring i något av de förhållanden som avses i artikel 41.1 a och b, får handläggningstiden för denna begäran inte över- skrida 30 dagar. Undantagsvis kan denna tid utsträckas till 90 dagar.

Artikel 45

Den behöriga myndigheten i medlemsstaten får kräva att sökanden lämnar kompletterande uppgifter enligt artikel 41 och vad beträffar den person med särskild kompetens som avses i artikel 48. I de fall den ansvariga myndigheten begagnar sig av denna möjlighet skall de i artiklarna 43 och 44 angivna fristerna börja löpa först när de kompletterande uppgifterna lämnats in.

Artikel 46

Den som beviljats tillstånd till tillverkning skall minst vara skyl- dig att

a)ha tillgång till personal med sådan kompetens som före- skrivits i medlemsstaten såväl i fråga om tillverkning som kontroll,

b)endast hantera de läkemedel för vilka tillstånd givits i enlig- het med den lagstiftning som gäller i de berörda medlems- staterna,

c)lämna besked i förväg till den ansvariga myndigheten om de ändringar som sökanden kan önska göra i fråga om någon eller några av de uppgifter som lämnats i enlighet med artikel 41; den ansvariga myndigheten skall alla hän- delser omedelbart underrättas ifall den person med särskild kompetens som avses i artikel 48 oväntat skulle ersättas med någon annan,

d)medge att företrädare för den ansvariga myndigheten inom den berörda medlemsstaten när som helst bereds tillträde till sökandens lokaler,

e)möjliggöra för den person med särskild behörighet som avses i artikel 48 att fullgöra sina åligganden t.ex. genom att ställa alla nödvändiga hjälpmedel till hans förfogande,

f)rätta sig efter principerna och riktlinjerna för god tillverk- ningssed för läkemedel i enlighet med gemenskapens lag- stiftning.

Artikel 47

De principer och riktlinjer för god tillverkningssed för läkeme- del som avses i artikel 46 f skall antas i form av ett direktiv i enlighet med det förfarande som fastställts i artikel 121.2.

Utförliga riktlinjer i överensstämmelse med dessa principer offentliggörs av kommissionen och revideras när så anses nöd- vändigt med hänsyn till utvecklingen inom vetenskap och tek- nik.

Artikel 48

1.Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder se till att innehavaren av tillståndet till tillverkning stadigvarande och fortlöpande har tillgång till minst en person med den särskilda kompetens som föreskrivits i artikel 49, med uppgift att svara för de skyldigheter som specificeras i artikel 51.

2.Om innehavaren av tillståndet själv uppfyller de villkor som stipulerats i artikel 49 kan han personligen åta sig de upp- gifter som annars den som avses i punkt 1 ovan skall fullgöra.

Artikel 49

1.Medlemsstaterna skall se till att den person med särskild kompetens som avses i artikel 48 uppfyller minst de krav som anges i punkterna 2 och 3.

2.Personen med särskild kompetens skall inneha diplom, certifikat eller annat bevis på formella kvalifikationer som upp- nåtts efter genomgången högskoleutbildning eller annan utbild- ning som i den berörda medlemsstaten betraktas såsom likvär- dig. Utbildningen skall omfatta åtminstone fyra års teoretiska och praktiska studier inom en av följande vetenskapliga disci- pliner: farmaci, medicin, veterinärmedicin, kemi, farmaceutisk kemi och teknologi samt biologi.

Om utbildningen följs av en period med teoretisk och praktisk utbildning under minst ett år och innefattar en period av minst sex månader på ett apotek som är öppet för allmänheten och bekräftats genom en examen på högskolenivå, kan minimiläng- den av universitetskursen reduceras till 3 1/2 år.

Om det i medlemsstaten parallellt existerar två högskoleutbild- ningar eller motsvarande vilka erkänns av staten såsom likvär- diga och den ena sträcker sig över fyra år och den andra över tre år, varvid treårskursen leder till diplom, certifikat eller annat formellt utbildningsbevis efter fullbordad högskoleutbildning eller motsvarande, skall den senare anses uppfylla villkoret om utbildningslängd enligt andra stycket, under förutsättning att de diplom, certifikat eller formella utbildningsbevis som utfär- das efter genomgång av respektive utbildning av staten i fråga betraktas såsom likvärdiga.

Utbildningen skall omfatta teoretiska och praktiska studier med inriktning på åtminstone följande ämnesområden:

—Tillämpad fysik

—Allmän och oorganisk kemi

L 311/84	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

—Organisk kemi

—Analytisk kemi

—Farmaceutisk kemi, inklusive analys av läkemedel

—Allmän och tillämpad biokemi (medicinsk)

—Fysiologi

—Mikrobiologi

—Farmakologi

—Farmaceutisk teknologi

—Toxikologi

—Farmakognosi, dvs. studiet av innehållsämnena och effek- terna av verksamma, naturligt förekommande substanser av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung.

Studierna av dessa ämnen skall avvägas så att den som genom- gått utbildningen är kapabel att fullgöra de åligganden som specificerats i artikel 51.

Skulle något av de diplom, certifikat eller andra formella utbild- ningsbevis som nämns i första stycket inte motsvara vad som föreskrivits i denna punkt skall den ansvariga myndigheten i medlemsstaten se till att den som berörs kan styrka tillräckliga kunskaper inom de ämnesområden som här avses.

3. Personen med särskild kompetens skall ha minst två års praktisk erfarenhet från ett eller flera företag som är behöriga att tillverka läkemedel, inom den del av verksamheten som omfattar kvalitativ analys av läkemedel och kvantitativ analys av aktiva läkemedelssubstanser, samt kvalitetskontroll av läke- medel.

Längden av den praktiska erfarenheten får reduceras med ett år om högskoleutbildningen omfattat minst fem år och med ett och ett halvt år om den omfattat minst sex år.

Artikel 50

1.Den som i en medlemsstat fullgör de uppgifter som avses i artikel 48, men som inte uppfyllt kraven i bestämmelserna enligt artikel 49 när direktiv 75/319/EEG träder i kraft, skall ha rätt att där fortsätta med samma verksamhet.

2.Den som innehar diplom, certifikat eller något annat for- mellt utbildningsbevis, som utfärdats efter genomgång av en högskoleutbildning ¯ eller en utbildning som av ifrågavarande medlemsstat anses likvärdig ¯ inom en vetenskaplig disciplin som gör honom kvalificerad att fullgöra de uppgifter som enligt landets lag en person som avses i artikel 48 är skyldig att göra får, om han påbörjat sin utbildning före den 21 maj 1975, anses kvalificerad att inom medlemsstaten fullgöra de skyldigheter som tillkommer den som avses i artikel 48, för- utsatt att han före den 21 maj 1985 kan hänvisa till minst två

års erfarenhet inom ett eller flera av de verksamhetsområden som kräver tillstånd till tillverkning. Härmed avses tillverk- ningskontroll och/eller kvalitativ eller kvantitativ analys av aktiva substanser samt erforderlig undersökning och kontroll för att säkerställa kvalitén av läkemedel enligt uppställda kva- litetsnormer, under direkt ledning av en person med särskild kompetens enligt artikel 48.

Om personen ifråga förvärvat praktisk erfarenhet av det slag som åsyftas ovan före den 21 maj 1965, krävs ytterligare ett års praktik i enlighet med de villkor som uppställts i föregå- ende stycke. Denna praktik skall fullgöras omedelbart innan vederbörande anlitas för de uppgifter som anges i denna arti- kel.

Artikel 51

1. Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder säker- ställa att den person med särskild kompetens som avses i arti- kel 48 utan hänsyn till sin relation till innehavaren av tillstån- det till tillverkning, vad gäller de procedurer som åsyftas i arti- kel 52, bär ansvaret för

a)att varje tillverkningssats av läkemedel som framställts inom de berörda medlemsstaterna har tillverkats och underkastats kontroll i enlighet med i medlemsstaten gäl- lande lagstiftning och i överensstämmelse med villkoren för godkännandet för försäljning,

b)att varje tillverkningssats av läkemedel som härrör från tredje land undergått en fullständig kvalitativ analys i den importerande medlemsstaten och en kvantitativ analys av åtminstone de aktiva beståndsdelarna och samtliga övriga undersökningar och kontroller som krävs för att garantera läkemedlens kvalitet i enlighet med de krav som legat till grund för godkännandet för försäljning.

De tillverkningssatser som genomgått sådan kontroll i en med- lemsstat skall undantas från nämnda kontroller om de vid införseln till en annan medlemsstat åtföljs av ett analysbesked som undertecknats av en person med särskild kompetens.

2.I fråga om läkemedel som importeras från ett tredje land, med vilket gemenskapen har träffat lämpliga föranstaltningar för att säkerställa att läkemedelstillverkaren tillämpar normer för god tillverkningssed som minst är likvärdiga med dem som fastställts av gemenskapen samt att de kontroller, som avses i punkt 1 första stycket b, har utförts i exportlandet, får perso- nen med särskild kompetens befrias från sitt ansvar att utföra dessa kontroller.

3.I samtliga fall, och särskilt ifråga om läkemedel som omfattas av godkännande för försäljning, gäller att den som besitter särskild kompetens måste intyga i en journal eller någon annan likvärdig handling som upprättats för detta ända- mål, att varje produktionssats uppfyller bestämmelserna i denna artikel. Journalen eller den därmed likvärdiga handlingen

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/85

skall hållas aktuell och disponibel för kontrollmyndighetens företrädare under den tid som fastställts i medlemsstatens bestämmelser och i varje fall under minst fem år.

Artikel 52

Medlemsstaterna skall säkerställa att de skyldigheter uppfylls som tillkommer den som har särskild kompetens enligt artikel 48. Detta kan ske antingen genom lämpliga myndighetsåtgär- der eller genom att ställa upp yrkesetiska regler för befattning- en.

Medlemsstaterna får, om den person med särskild kompetens som avses i artikel 48 brister i fullgörandet av sina åligganden, besluta om tillfällig avstängning efter att ha inlett administrativt eller disciplinärt förfarande mot densamme.

Artikel 53

Bestämmelserna i denna avdelning skall därutöver tillämpas på homeopatika.

AVDELNING V

MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL

Artikel 54

Följande uppgifter skall finnas på den yttre läkemedelsförpack- ningen eller, där sådan saknas, på läkemedelsbehållaren:

a)Läkemedlets namn, följt av den gängse benämningen om läkemedlet endast innehåller en aktiv beståndsdel och dess namn är ett fantasinamn. Om ett läkemedel finns i flera läkemedelsformer och/eller styrkor skall läkemedelsformen och/eller styrkan (för spädbarn, barn resp. vuxna) ingå i läkemedlets namn.

b)En deklaration av de aktiva beståndsdelarna med angivande av såväl art som mängd per dosenhet eller, beroende på läkemedelsformen, per volym- eller viktenhet, med använd- ning av de gängse benämningarna.

c)Läkemedelsform och mängdangivelse uttryckt i vikt, volym eller antal doser av läkemedlet.

d)En förteckning över sådana hjälpämnen som har känd ver- kan och som har tagits med i de riktlinjer som offentlig- görs enligt artikel 65. Om produkten skall injiceras eller är avsedd för utvärtes bruk eller som ögonpreparat skall alla hjälpämnen anges.

e)Administreringssätt och, om så är nödvändigt, administre- ringsväg.

f)En särskild varning att läkemedlet måste förvaras oåtkom- ligt för barn.

g)En särskild varningstext, om en sådan krävs för läkemedlet i fråga.

h)Utgångsdatum i klartext (månad/år).

i)Särskilda förvaringsanvisningar, om så erfordras.

j)Särskilda försiktighetsåtgärder vid bortskaffandet av oan- vända läkemedel eller avfall som härrör från läkemedel, om så erfordras.

k)Namn på och adress till innehavaren av godkännandet för försäljning.

l)Numret på godkännandet för försäljning.

m)Tillverkarens nummer på tillverkningssatsen.

n)Vid självmedicinering, bruksanvisning för läkemedlet.

Artikel 55

1.De uppgifter som anges i artiklarna 54 och 62 skall före- komma på läkemedelsbehållare, med undantag av sådana läke- medelsbehållare som avses i punkterna 2 och 3.

2.Följande uppgifter skall minst förekomma på läkemedels- behållare i form av tryckförpackningar som är placerade i yttre förpackningar som motsvarar kraven i artiklarna 54 och 62:

—Läkemedlets namn enligt artikel 54 a.

—Namn på innehavaren av godkännandet för försäljning.

—Utgångsdatum.

—Satsnummer.

3. Följande information skall minst förekomma på läkeme- delsbehållare som är alltför små för att rymma alla de uppgifter som anges i artiklarna 54 och 62:

—Läkemedlets namn och, om så är nödvändigt, styrka och administreringsväg.

—Administreringssätt.

—Utgångsdatum.

—Satsnummer.

—Mängdangivelse uttryckt i vikt, volym eller per enhet.

Artikel 56

De uppgifter som avses i artiklarna 54, 55 och 62 skall vara lätt läsbara, lättförståeliga och outplånliga.

L 311/86	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

Artikel 57

Utan hinder av artikel 60 får medlemsstaterna kräva använd- ning av vissa former av märkning så att följande uppgifter kan framgå:

—Läkemedlets pris.

—Villkoren för kostnadsersättning genom det sociala trygg- hetssystemet.

—De rättsliga villkoren för att tillhandahålla läkemedlet till patienten, enligt avdelning VI.

—Uppgifter för identifiering av läkemedlet samt om dess äkt- het.

Artikel 58

En bipacksedel skall ingå i läkemedelsförpackningen, såvida inte all information som krävs enligt artiklarna 59 och 62 meddelas direkt på den yttre förpackningen eller på läkeme- delsbehållaren.

Artikel 59

1. Bipacksedeln skall utformas i överensstämmelse med sammanfattningen av produktens egenskaper. Följande upplys- ningar skall lämnas i den ordning de tas upp nedan.

a)För identifiering av läkemedlet:

—Läkemedlets namn följt av den gängse benämningen om läkemedlet endast innehåller en aktiv substans och dess namn är ett fantasinamn. Om ett läkemedel finns i flera läkemedelsformer och/eller styrkor måste läkeme- delsformen och/eller styrkan (till exempel för spädbarn, barn eller vuxna) ingå i läkemedlets namn.

—En fullständig redogörelse för de aktiva substansernas och hjälpämnenas art samt de aktiva substansernas mängd med användning av gängse benämningar för varje form som läkemedlet förekommer i.

—Läkemedelsform och halter per viktenhet, volymenhet eller antal doser av läkemedlet för varje form som läke- medlet förekommer i.

—Farmakoterapeutisk grupp eller verkningssätt uttryckt på ett för patienten lättbegripligt sätt.

—Namn på och adress till innehavaren av godkännandet för försäljning och tillverkaren.

b)Terapeutiska indikationer.

c)En förteckning med de upplysningar som är nödvändiga innan läkemedlet tas in, nämligen

—kontraindikationer,

—lämpliga försiktighetsåtgärder vid användningen,

—interaktioner med andra läkemedel och andra typer av interaktion (t.ex. med alkohol, tobak och livsmedel) som kan påverka läkemedlets effekt,

—särskilda varningar.

Denna förteckning måste

—ta hänsyn till vissa användarkategoriers speciella till- stånd (t.ex. barn, gravida eller ammande mödrar, äldre människor, patienter med särskilda sjukdomstillstånd),

—om så är påkallat, nämna de möjliga effekterna på för- mågan att framföra fordon eller att sköta maskiner,

—ange de hjälpämnen som det är viktigt att känna till för att kunna använda läkemedlet på ett säkert och effek- tivt sätt och som upptas i de riktlinjer som skall offent- liggöras enligt artikel 65.

d)De sedvanliga instruktioner som är nödvändiga för en kor- rekt användning, särskilt

—dosering,

—administreringssätt och, om så är nödvändigt, admini- streringsväg,

—hur ofta läkemedlet skall tillföras, om så krävs med angivande av lämplig tid vid vilken läkemedlet kan eller måste tas in,

samt, när så är lämpligt beroende på läkemedlets art

—behandlingstidens längd, om denna bör begränsas,

—vilka åtgärder som skall vidtas i händelse av överdose- ring (till exempel symptom, akuta åtgärder),

—vad som bör göras när en eller flera doser inte har tagits in,

—om så är nödvändigt, uppgift om risken vid utsättning.

e)En beskrivning av de biverkningar som kan uppträda vid normal användning av läkemedlet och, om så krävs, vilka åtgärder som bör vidtas i sådana fall. Patienten skall uttryckligen uppmanas att underrätta sin läkare eller apote-

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/87

kare om eventuella biverkningar som inte nämns i bipack- sedeln.

f)En hänvisning till det utgångsdatum som anges på etiket- ten, samt

—en varning mot att använda läkemedlet efter detta datum,

—om så är lämpligt, särskilda förvaringsanvisningar,

—om så krävs, en varning för vissa synliga tecken på för- sämring av läkemedlets kvalitet.

g)Datum för den senaste versionen av bipacksedeln.

2.Den behöriga myndigheten kan, utan hinder av punkt 1 b, besluta att vissa indikationer inte skall nämnas på bipack- sedeln, om spridning av sådan information kan vara till allvar- lig nackdel för patienten.

Artikel 60

Medlemsstaterna får inte förbjuda eller hindra försäljning av läkemedel inom sina territorier av skäl som har samband med märkningen eller bipacksedelns utformning om dessa följer bestämmelserna i denna avdelning.

Artikel 61

1.Vid ansökan om godkännande för försäljning för ett läke- medel skall ett eller flera prover på eller modeller av den yttre läkemedelsförpackningen och läkemedelsbehållaren tillställas de behöriga myndigheterna tillsammans med ett förslag till bipacksedel.

2.Den behöriga myndigheten får inte invända mot salufö- ring av ett läkemedel om märkningen eller bipacksedeln följer bestämmelserna i denna avdelning och om de motsvarar upp- gifterna i sammanfattningen av produktegenskaper.

3.Alla föreslagna förändringar av märkningen eller bipack- sedeln i ett avseende som täcks av denna avdelning och som inte sammanhänger med sammanfattningen av produktegen- skaper skall tillställas de myndigheter som är behöriga att utfärda godkännande för försäljning. Om de behöriga myndig- heterna inte har motsatt sig den föreslagna förändringen inom

90dagar efter det att ansökan överlämnades får den sökande genomföra förändringen.

4.Det faktum att de behöriga myndigheterna inte har avsla- git en begäran om godkännande för försäljning av sådana skäl som avses i punkt 2 eller inte har motsatt sig en förändring av märkningen eller bipacksedeln enligt punkt 3 påverkar inte det allmänna rättsliga ansvar som faller på tillverkaren eller, i till- lämpliga fall, innehavaren av godkännandet för försäljning.

Artikel 62

Den yttre förpackningen eller bipacksedeln får innehålla sym- boler eller bildframställningar som är avsedda att förtydliga viss information som avses i artikel 54 och artikel 59.1 och annan information som är förenlig med sammanfattningen av pro- duktens egenskaper och som har hälsofrämjande värde, dock under förutsättning att den inte har reklamkaraktär.

Artikel 63

1. De uppgifter som anges i artiklarna 54, 59 och 62 avse- ende märkning skall anges på det eller de officiella språken i den medlemsstat där läkemedlet säljs.

Bestämmelsen i första stycket hindrar inte att dessa uppgifter lämnas på flera språk, förutsatt att den information som läm- nas är densamma på samtliga använda språk.

2. Bipacksedelns text måste vara lätt läsbar och utformad i för användaren klara och lättbegripliga ordalag på det eller de officiella språken i den medlemsstat där läkemedlet säljs.

Bestämmelsen i första stycket hindrar inte att bipacksedeln kan tryckas på flera språk, förutsatt att den information som läm- nas är densamma på samtliga använda språk.

3. De behöriga myndigheterna får undanta enskilda läkeme- del från kravet på att etiketten och bipacksedeln skall innehålla vissa uppgifter samt att bipacksedeln skall vara på det eller de officiella språken i den medlemsstat där läkemedlet säljs, om läkemedlet inte är avsett att lämnas ut till patienten för själv- administrering.

Artikel 64

Om bestämmelserna i denna avdelning inte följs och en anma- ning riktad till den som berörs har visat sig verkningslös, får de behöriga myndigheterna i medlemsstaterna tillfälligt upp- häva godkännandet för försäljning till dess att märkningen och bipacksedeln för det berörda läkemedlet har bragts i överens- stämmelse med föreskrifterna i denna avdelning.

Artikel 65

Om så krävs skall kommissionen offentliggöra riktlinjer, i syn- nerhet i fråga om

—utformningen av särskilda varningstexter för vissa läkeme- delskategorier,

—det särskilda informationsbehovet vid självadministrering,

—läsbarheten hos uppgifterna i märkningen och på bipack- sedeln,

L 311/88	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

—metoder för identifiering och äkthetsprövning av läkeme- del,

—förteckning över hjälpämnen som måste omnämnas i märkningen av läkemedel med anvisningar om hur hjälp- ämnena skall anges.

Dessa riktlinjer skall antas genom ett direktiv enligt det för- farande som anges i artikel 121.2.

Artikel 66

1.Den yttre förpackningen och läkemedelsbehållaren som innehåller radionuklider skall märkas i enlighet med föreskrif- terna för säker transport av radioaktiva material som fastställts av det internationella atomenergiorganet. Vidare skall märk- ningen uppfylla bestämmelserna i punkterna 2 och 3.

2.Märkningen på skyddsavskärmningen skall innefatta de uppgifter som nämns i artikel 54. Dessutom skall märkningen på skyddsavskärmningen innehålla en fullständig förklaring av de kodbeteckningar som används på ampullen och skall, om så är nödvändigt, med angivande av tid och datum utvisa mäng- den radioaktivitet per dos eller per ampull och antalet kapslar, eller, för vätskor, antalet milliliter i behållaren.

3.Märkningen av ampullen skall innehålla följande uppgif-

ter:

—läkemedlets namn och kodbeteckning, innefattande namnet på eller den kemiska symbolen för radionukliden.

—Satsidentifiering och utgångsdatum.

—Den internationella symbolen för radioaktivitet.

—Tillverkarens namn.

—Mängden radioaktivitet i enlighet med punkt 2.

Artikel 67

Den behöriga myndigheten skall kontrollera att ett detaljerat informationsblad ingår i förpackningar som innehåller radiofar- maka, radionuklidgeneratorer, radionuklidkits eller radionuk- lidprekursorer. Texten på detta skall utarbetas i enlighet med bestämmelserna i artikel 59. Dessutom skall på bipacksedeln anges vilka eventuella försiktighetsmått som skall iakttas av användaren och patienten när läkemedlet färdigställs och admi- nistreras samt vilka särskilda försiktighetsmått som gäller vid bortskaffandet av behållaren och dess oförbrukade innehåll.

Artikel 68

Utan att det påverkar tillämpningen av bestämmelserna i arti- kel 69, skall homeopatika förses med etikett i enlighet med bestämmelserna i denna avdelning och kunna kännas igen genom ett tydligt och lättläst omnämnande av deras homeopa- tiska natur.

Artikel 69

1. Förutom att ordet ”homeopatikum” skall anges tydligt skall märkningen, och i förekommande fall bipacksedeln, för sådana medel som avses i artikel 14.1 innehålla följande upp- gifter och ingen information därutöver:

—Det vetenskapliga namnet på stamprodukten (eller stam- produkterna) åtföljt av utspädningsgraden, med användning av symbolerna i den farmakopé som används enligt artikel 1.5.

—Namn på och adress till innehavaren av inregistreringen samt, i tillämpliga fall, tillverkaren.

—Administrationssätt och, om så är nödvändigt, administra- tionsväg.

—Utgångsdatum i klartext (månad, år).

—Beredningsform.

—Försäljningsförpackningens innehåll.

—Eventuella särskilda lagringsföreskrifter.

—Om så är nödvändigt, en särskild varningstext.

—Tillverkarens satsnummer.

—Registreringsnummer.

—Texten ”homeopatikum utan erkända terapeutiska indika- tioner”.

—En varningstext som uppmanar användaren att rådfråga läkare om symptomen kvarstår under den tid som läke- medlet används.

2. Utan hinder av punkt 1 kan medlemsstaterna kräva att vissa slag av märkning används som visar:

—Medlets pris.

—Villkoren för rabattering genom socialförsäkringsorgan.

AVDELNING VI

LÄKEMEDELSKLASSIFICERING

Artikel 70

1. När ett godkännande för försäljning utfärdas skall den behöriga myndigheten ange om läkemedlet skall klassificeras som

—receptbelagt läkemedel, eller

—receptfritt läkemedel.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/89

De kriterier som fastställs i artikel 71.1 skall tillämpas vid denna klassificering.

2. De behöriga myndigheterna får fastställa underavdel- ningar för receptbelagda läkemedel. I detta fall skall de utgå från följande klassificering:

a)Läkemedel som lämnas ut på recept som får, respektive inte får, förnyas.

b)Läkemedel som endast lämnas ut på speciellt läkarrecept.

c)Läkemedel som i begränsad utsträckning lämnas ut på recept och endast är avsedda att användas inom vissa spe- cialområden.

Artikel 71

1.Läkemedel skall vara receptbelagda om de

—kan utgöra en direkt eller indirekt fara, även då de används på ett korrekt sätt, om patienten inte står under tillsyn av läkare, eller

—ofta och i betydande omfattning används på ett felaktigt sätt och därigenom kan medföra direkt eller indirekt fara för människors hälsa, eller

—innehåller substanser, eller beredningar av substanser, vil- kas verkan och/eller biverkningar behöver undersökas ytterligare, eller

—normalt föreskrivs av läkare för att administreras parente- ralt.

2. Om medlemsstaterna beslutar att införa en underavdel- ning för läkemedel som endast lämnas ut på speciellt läkarre- cept, skall de beakta följande faktorer:

—Läkemedlet innehåller en normalt otillåten mängd av en substans som klassificerats som narkotisk eller psykotrop enligt definitionerna i gällande internationella konventio- ner, som t.ex. Förenta nationernas konventioner av år 1961 och 1971.

—Läkemedlet kan, vid felaktig användning, medföra en bety- dande risk för läkemedelsmissbruk, beroende eller ej avsedd användning i kriminellt syfte.

—Läkemedlet innehåller en substans som av försiktighetsskäl bör räknas till den grupp som avses i andra strecksatsen eftersom den är ny eller på grund av dess särskilda egen- skaper.

3. Om medlemsstaterna beslutar att införa en underavdel- ning för läkemedel som endast i begränsad utsträckning lämnas ut mot recept, skall de beakta följande faktorer:

—Läkemedlet är uteslutande avsett för sådan behandling som endast kan ges på sjukhus på grund av läkemedlets farma- ceutiska egenskaper, eftersom det är nyutvecklat eller av hänsyn till folkhälsan.

—Läkemedlet används vid behandling av sjukdomstillstånd som måste diagnosticeras på sjukhus eller institutioner med tillräckliga diagnosmöjligheter, även om administrering och uppföljning kan ske på annan plats.

—Läkemedlet är avsett för poliklinikpatienter men kan ge så allvarliga biverkningar att en specialist måste förskriva det på lämpligt sätt och särskild tillsyn krävs under hela behandlingen.

4. En behörig myndighet kan avstå från att tillämpa punk- terna 1, 2 och 3 med beaktande av

a)maximal enhetsdos, maximal daglig dos, styrka, läkeme- delsform, vissa förpackningstyper, och/eller

b)andra förhållanden vid användningen som myndigheten har angivit.

5. Om en behörig myndighet inte klassificerar läkemedel i de underavdelningar som avses i artikel 70.2 skall den inte desto mindre beakta de kriterier som anges i punkterna 2 och 3 i den här artikeln då den fastställer om ett läkemedel skall vara receptbelagt.

Artikel 72

Med receptfria läkemedel skall avses sådana läkemedel som inte motsvarar de kriterier som anges i artikel 71.

Artikel 73

De behöriga myndigheterna skall upprätta en förteckning över receptbelagda läkemedel inom sina respektive territorier, när så är nödvändigt med angivande av förskrivningskategori. De skall årligen aktualisera förteckningen.

Artikel 74

Då de behöriga myndigheterna efter femårsperiodens utgång skall förnya godkännandena för försäljning, eller om nya fakta kommer till deras kännedom, skall de pröva och i tillämpliga fall ändra klassificeringen av läkemedlen med tillämpning av de kriterier som anges i artikel 71.

L 311/90	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

Artikel 75

Medlemsstaterna skall varje år till kommissionen och till övriga medlemsstater meddela vilka ändringar som gjorts i den för- teckning som avses i artikel 73.

AVDELNING VII

PARTIHANDEL MED LÄKEMEDEL

Artikel 76

Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 6 skall medlems- staterna vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att endast läkemedel för vilka godkännande för försäljning utfärdats i enlighet med gemenskapens lagstiftning distribueras inom deras territorium.

Artikel 77

1.Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att partihandeln med läkemedel endast handhas av perso- ner som har tillstånd att bedriva partihandel med läkemedel med uppgift om inom vilket område tillståndet är giltigt.

2.Om personer som har tillstånd eller är behöriga att lämna ut läkemedel till allmänheten enligt nationell lagstiftning även kan bedriva partihandel skall de omfattas av det tillståndskrav som avses i punkt 1.

3.Innehav av tillstånd till tillverkning skall medföra tillstånd att bedriva partihandel med sådana läkemedel som omfattas av tillståndet. Innehav av tillstånd att bedriva partihandel med läkemedel medför däremot inte befrielse från skyldigheten att inneha tillverkningstillstånd och att underkasta sig de villkor som fastställts för sådan verksamhet, även om tillverknings- eller importverksamheten är sekundär.

4.På begäran av kommissionen eller av en medlemsstat skall medlemsstaterna lämna alla behövliga upplysningar om de individuella tillstånd som de har beviljat enligt punkt 1.

5.Den medlemsstat som utfärdat tillståndet skall svara för kontrollen av de personer som erhållit tillstånd att bedriva par- tihandel med läkemedel och inspektionen av deras lokaler.

6.Den medlemsstat som utfärdat det tillstånd som avses i punkt 1 skall tillfälligt dra in eller återkalla detta tillstånd om villkoren för tillståndet inte längre uppfylls. Den skall omedel- bart underrätta de övriga medlemsstaterna och kommissionen om detta.

7.Om en medlemsstat anser att villkoren för tillstånd inte uppfylls, eller inte längre uppfylls, av en person som innehar ett tillstånd som utfärdats av en annan medlemsstat i enlighet med villkoren i punkt 1, skall den omedelbart underrätta kom-

missionen och den andra berörda medlemsstaten. Den senare skall vidta nödvändiga åtgärder och underrätta kommissionen och den första medlemsstaten om de beslut som fattats och motiveringen för dessa.

Artikel 78

Medlemsstaterna skall se till att handläggningstiden för att pröva ansökan om tillstånd att bedriva partihandel inte översti- ger 90 dagar räknat från den dag då medlemsstatens behöriga myndighet tar emot ansökan.

Den behöriga myndigheten kan, om så är nödvändigt, kräva att sökanden skall lämna alla nödvändiga upplysningar om för- utsättningarna för tillståndet. Om myndigheten väljer detta för- farande skall den tid som anges i första stycket räknas först från och med den dag då de begärda ytterligare uppgifterna har meddelats.

Artikel 79

För att få tillstånd att bedriva partihandel skall sökandena upp- fylla följande minimikrav:

a)De måste förfoga över lokaler samt installationer och utrustning som är lämpliga och tillräckliga för att säker- ställa goda betingelser för att förvara och distribuera läke- medlen.

b)De måste ha personal, i synnerhet en kvalificerad ansvarig person, som uppfyller de villkor som fastställts i den berörda medlemsstatens lagstiftning.

c)De måste förbinda sig att iaktta de skyldigheter som åläggs dem enligt villkoren i artikel 80.

Artikel 80

De som innehar tillstånd att bedriva partihandel skall uppfylla följande minimikrav:

a)Att hålla de lokaler och installationer samt den utrustning, som avses i artikel 79 a, tillgängliga när som helst för dem som ansvarar för inspektionen av dessa.

b)Att som leverantörer av läkemedel endast anlita personer som själva innehar tillstånd att bedriva partihandel eller som är undantagna från kravet att inneha detta tillstånd enligt villkoren i artikel 77.3.

c)Att leverera läkemedel endast till personer som själva inne- har tillstånd att bedriva partihandel eller som är behöriga att lämna ut läkemedel till allmänheten inom den berörda medlemsstaten.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/91

d)Att ha en beredskapsplan som säkerställer ett effektivt genomförande av varje indragning från marknaden som beordrats av de behöriga myndigheterna eller sker i sam- verkan med tillverkaren av det berörda läkemedlet eller innehavaren av godkännandet för försäljning.

e)Att bokföra, med hjälp av inköps- och försäljningsfakturor, datamedium eller annan metod, varje transaktion rörande mottagna eller avsända läkemedel så att minst följande uppgifter finns registrerade:

—Datum.

—Läkemedlets namn.

—Levererad eller mottagen mängd.

—Namn och adress på leverantör eller mottagare, efter vad som är tillämpligt.

f)Att hålla de register som avses i e tillgängliga för de behö- riga myndigheterna för inspektion under en period av fem år.

g)Att följa de principer och riktlinjer för god distributionssed i fråga om läkemedel som anges i artikel 84.

Artikel 81

I fråga om leverans av läkemedel till apoteksföreståndare eller personer som är behöriga att lämna ut läkemedel till allmänhe- ten skall medlemsstaterna inte ålägga innehavaren av tillstånd att bedriva partihandel och som har utfärdats av en annan medlemsstat, några skyldigheter, särskilt allmännyttiga skyldig- heter, som är strängare än de skyldigheter som åläggs dem som medlemsstaterna själva har gett tillstånd att bedriva mot- svarande verksamhet.

Utöver detta skall sådana skyldigheter, i enlighet med fördraget, vara berättigade med hänsyn till skyddet av folkhälsan och stå i proportion till syftet med skydd.

Artikel 82

Vid alla leveranser av läkemedel till en person som är behörig att lämna ut läkemedel till allmänheten i den berörda medlems- staten skall den godkände partihandlaren bifoga en handling som gör det möjligt att fastställa

—datum,

—läkemedlets namn och läkemedelsform,

—levererad mängd,

—leverantörens och mottagarens namn och adresser.

Medlemsstaterna skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att säkerställa att personer som är behöriga att lämna ut läkemedel till allmänheten har möjlighet att lämna sådana upplysningar

som gör det möjligt att klarlägga distributionsvägen för varje enskilt läkemedel.

Artikel 83

Denna avdelning skall inte utgöra något hinder mot att till- lämpa de strängare krav som kan ha fastställts av medlemssta- ter i fråga om partihandel med

—narkotiska eller psykotropa substanser inom deras territori- er,

—läkemedel med blod som utgångsmaterial,

—immunologiska läkemedel,

—radioaktiva läkemedel.

Artikel 84

Kommissionen skall offentliggöra riktlinjer för god distribu- tionssed. I detta syfte skall den samråda med Kommittén för farmaceutiska specialiteter och Farmaceutiska kommittén som inrättades genom rådets beslut 75/320/EEG (1).

Artikel 85

Bestämmelserna i denna avdelning skall tillämpas på homeopa- tika, med undantag av dem som avses i artikel 14.1.

AVDELNING VIII

MARKNADSFÖRING

Artikel 86

1. I denna avdelning avses med marknadsföring av läkemedel varje form av information vid uppsökande försäljning, lokala reklamkampanjer eller förmånserbjudanden som syftar till att främja förskrivning, leverans, försäljning eller konsumtion av läkemedel. Begreppet avser särskilt

—läkemedelsreklam som riktas till allmänheten,

—läkemedelsreklam som riktas till personer som är behöriga att förskriva eller lämna ut läkemedel,

—besök av läkemedelsrepresentanter hos personer som är behöriga att förskriva läkemedel,

—tillhandahållande av prover,

(1) EGT L 187, 9.6.1975, s. 23.

L 311/92	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

—användning av åtgärder för att främja förskrivning eller leverans av läkemedel som innebär gåva av, eller erbju- dande eller löfte om, varje slag av förmån eller bonus, i pengar eller in natura, såvida inte det verkliga värdet av vad som erbjuds är obetydligt,

—sponsring av säljfrämjande sammankomster som besöks av personer som är behöriga att förskriva eller lämna ut läke- medel,

—sponsring av vetenskapliga kongresser som besöks av per- soner som är behöriga att förskriva eller lämna ut läkeme- del och särskilt betalning av deras kostnader för resa och uppehälle i samband med detta.

2.Följande omfattas inte av denna avdelning:

—Märkning av läkemedel och utformning av bipacksedlar, på vilket bestämmelserna i avdelning V skall tillämpas.

—Sådan korrespondens, eventuellt åtföljd av material som saknar reklamkaraktär, som krävs för att besvara speciella frågor om vissa läkemedel.

—Faktamässiga och informativa meddelanden och referens- material som till exempel kan gälla förändringar av för- packningar, varningar för ogynnsamma reaktioner som ingår i de allmänna försiktighetsåtgärderna i fråga om läke- medel, produktkataloger och prislistor, förutsatt att de inte innehåller några påståenden om läkemedlen.

—Uttalanden som gäller människors hälsa och sjukdomar, förutsatt att ingen hänvisning, ens indirekt, görs till läke- medel.

Artikel 87

1.Medlemsstaterna skall förbjuda varje marknadsföring av läkemedel för vilka ett godkännande för försäljning enligt gemenskapslagstiftningen inte har beviljats.

2.Marknadsföringen av ett läkemedel måste till alla delar överensstämma med de uppgifter som anges i sammanfatt- ningen av produktens egenskaper.

3.Marknadsföringen av läkemedel

—skall främja en ändamålsenlig användning av läkemedlen genom en objektiv presentation som inte innehåller några överdrifter beträffande produkternas egenskaper,

—får inte vara missledande.

Artikel 88

1. Medlemsstaterna skall förbjuda reklam som riktas till all- mänheten för läkemedel som

— är receptbelagda, i enlighet med avdelning VI,

—innehåller psykotropa eller narkotiska ämnen, i den mening som avses i internationella konventioner, som t.ex. Förenta nationernas konventioner av år 1961 och 1971,

—inte får marknadsföras till allmänheten enligt bestämmel- serna i punkt 2 andra stycket.

2. Läkemedel får marknadsföras till allmänheten, om de genom sin sammansättning och sitt syfte är avsedda och utfor- made för användning utan att en praktiserande läkare behöver medverka med att ställa diagnos, föreskriva eller kontrollera en behandling, men, om så är nödvändigt, med hjälp av apoteka- rens anvisningar.

Medlemsstaterna skall förbjuda att det i marknadsföring som riktas till allmänheten omnämns indikationer som

—tuberkulos,

—sexuellt överförda sjukdomar,

—andra allvarliga infektionssjukdomar,

—cancer och andra tumörsjukdomar,

—kronisk sömnlöshet,

—diabetes och andra ämnesomsättningssjukdomar.

3.Medlemsstaterna skall inom sina territorier kunna för- bjuda marknadsföring som riktas till allmänheten för läkemedel för vilka kostnadsersättning kan lämnas.

4.Det förbud som avses i punkt 1 skall inte gälla vaccina- tionskampanjer som utförs av industrin och som är godkända av de behöriga myndigheterna i medlemsstaterna.

5.Det förbud som avses i punkt 1 skall tillämpas utan att det påverkar tillämpningen av artikel 14 i direktiv 89/522/EEG.

6.Medlemsstaterna skall förbjuda industrin att distribuera läkemedel direkt till allmänheten i reklamsyfte; dock får de i särskilda fall godkänna sådan distribution i annat syfte.

Artikel 89

1. Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 88 skall all läkemedelsreklam som riktas till allmänheten

a)vara utformad så att det klart framgår att meddelandet är en annons och att produkten är klart beskriven som ett läkemedel,

b)innehålla minst följande uppgifter:

—Läkemedlets namn och den gängse benämningen, om läkemedlet innehåller endast en aktiv beståndsdel.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/93

—De upplysningar som är nödvändiga för att läkemedlet skall användas på ett korrekt sätt.

—En uttrycklig och lätt läsbar uppmaning att noga ta del av informationen på bipacksedeln eller, i tillämpliga fall, den yttre förpackningen.

2.Medlemsstaterna får besluta om att läkemedelsreklam som riktas till allmänheten får, utan hinder av punkt 1, inne- hålla endast läkemedlets namn, om reklamen endast är avsedd som en påminnelse.

Artikel 90

I marknadsföring av läkemedel som riktas till allmänheten får inte något material förekomma som

a)ger ett intryck av att det inte är nödvändigt att söka läkare eller genomgå en kirurgisk operation, i synnerhet om dia- gnos eller behandlingsförslag erbjuds per korrespondens,

b)låter antyda att läkemedlets effekt är garanterad, inte åtföljs av några biverkningar eller är bättre än, eller likvärdig med, effekten av någon annan behandling eller något annat läke- medel,

c)låter antyda att en persons hälsa kan förbättras genom att han intar läkemedlet,

d)låter antyda att en persons hälsa kan påverkas av att han inte intar läkemedlet (detta förbud skall inte gälla de vacci- nationskampanjer som avses i artikel 88.4),

e)uteslutande eller i första hand riktas till barn,

f)hänvisar till någon rekommendation av vetenskapsmän, personer som är verksamma inom hälso- och sjukvården eller personer som, utan att tillhöra någon av dessa katego- rier, ändå på grund av sin ryktbarhet skulle kunna främja läkemedelskonsumtionen,

g)låter antyda att läkemedlet är ett livsmedel, en kosmetisk produkt eller någon annan konsumtionsvara,

h)låter antyda att läkemedlet är säkert eller effektivt på grund av att det är en naturprodukt,

i)skulle kunna leda till en felaktig egendiagnos genom att ett sjukdomsfall beskrivs eller återges ingående,

j)med felaktiga, oroväckande eller vilseledande ord och uttryck åberopar sig på påståenden om tillfrisknande på grund av läkemedlet,

k)på ett felaktigt, oroväckande eller vilseledande sätt använ- der bildframställningar av förändringar av människokrop- pen som orsakats av sjukdom eller skada eller av ett läke- medels verkan på människokroppen eller dess delar,

l)innehåller ett omnämnande av att läkemedlet har beviljats godkännande för försäljning.

Artikel 91

1. I all läkemedelsreklam som riktas till personer som är behöriga att förskriva eller lämna ut läkemedel skall följande ingå:

—Grundläggande information som är förenlig med samman- fattningen av produktens egenskaper.

—Läkemedlets leveransklassificering.

Medlemsstaterna kan även kräva att sådan reklam skall inne- hålla försäljningspris eller cirkapris för de olika förpackning- arna och villkoren för kostnadsersättning genom socialförsäk- ringsorganen.

2. Medlemsstaterna får besluta om att läkemedelsreklam som riktas till personer som är behöriga att förskriva eller lämna ut läkemedel får, utan hinder av punkt 1, innehålla endast läkemedlets namn, om reklamen endast är avsedd som en påminnelse.

Artikel 92

1.I varje dokumentation om ett läkemedel som överlämnas som en del av marknadsföringen av detta läkemedel till perso- ner som är behöriga att förskriva eller lämna ut det skall minst de upplysningar som anges i artikel 91.1 lämnas och det datum då dokumentationen upprättades eller senast reviderades skall anges.

2.All information som ingår i sådan dokumentation som avses i punkt 1 skall vara exakt, aktuell, möjlig att verifiera och så utförlig att den ger mottagaren möjlighet att bilda sig en uppfattning om det berörda läkemedlets värde vid behandling.

3.Citat samt tabeller och annat illustrationsmaterial som hämtats från medicinska tidskrifter eller andra vetenskapliga verk för att användas i sådan dokumentation som avses i punkt 1 skall återges troget och uppgifterna om källan skall vara full- ständiga.

Artikel 93

1. Läkemedelsrepresentanterna skall ges lämplig utbildning av den firma som de är anställda hos och skall ha tillräckliga vetenskapliga kunskaper för att kunna ge exakta och i görli- gaste mån fullständiga upplysningar om de läkemedel som de marknadsför.

L 311/94	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

2.Vid varje besök skall läkemedelsrepresentanterna lämna, eller kunna tillhandahålla, sammanfattningar av produktegen- skaperna för de läkemedel de presenterar samt, om medlems- statens lagstiftning tillåter detta, de prisuppgifter och villkor för kostnadsersättning som avses i artikel 91.1 till de personer de besöker.

3.Läkemedelsrepresentanterna skall till den vetenskapliga avdelning som avses i artikel 98.1 vidarebefordra alla upplys- ningar om de läkemedel som de marknadsför och särskilt even- tuella biverkningar som rapporterats till dem av de personer de besökt.

Artikel 94

1.Vid marknadsföring av läkemedel till personer som är behöriga att förskriva eller lämna ut läkemedel får inga gåvor, ekonomiska förmåner eller naturaförmåner lämnas, erbjudas eller utlovas till dessa personer, såvida det inte rör sig om gåvor eller förmåner av ringa värde som har anknytning till medicinsk eller farmaceutisk verksamhet.

2.Representationsförmånerna vid säljfrämjande samman- komster skall alltid ligga på en rimlig nivå och vara underord- nade sammankomstens huvudsakliga syfte och får inte erbjudas andra än yrkesverksamma inom hälso- och sjukvård.

3.Personer som är behöriga att förskriva eller lämna ut läkemedel får inte söka utverka, eller ta emot, några sådana köpfrämjande gåvor eller förmåner som är förbjudna enligt punkt 1 eller strider mot punkt 2.

4.Sådana åtgärder eller handelsbruk som redan existerar i medlemsstaterna och som gäller priser, marginaler och rabatter skall inte beröras av punkterna 1, 2 och 3.

Artikel 95

Bestämmelserna i artikel 94.1 skall inte utgöra hinder för att direkt eller indirekt erbjuda representationsförmåner vid arran- gemang som anordnas i rent yrkesmässigt och vetenskapligt syfte. Sådana representationsförmåner skall alltid ligga på en rimlig nivå och vara underordnad sammankomstens huvudsak- liga vetenskapliga syfte. De får inte erbjudas andra än yrkes- verksamma inom hälso- och sjukvård.

Artikel 96

1. Gratisprover till personer som har befogenhet att för- skriva dem skall endast kunna lämnas i undantagsfall och på följande villkor:

a)Endast ett begränsat antal prover av varje läkemedel får lämnas per år till personer som är behöriga att förskriva dem.

b)Varje provleverans skall ske som svar på en skriftlig, date- rad och undertecknad begäran från en person som har behörighet att förskriva.

c)De personer som levererar proverna skall kontinuerligt till- lämpa ett lämpligt system för kontroll och ansvarsfördel- ning.

d)Varje prov skall vara identiskt med den minsta förpackning som förekommer på marknaden.

e)Varje prov skall vara märkt med texten ”gratis läkemedels- prov ej för försäljning” eller någon annan formulering med motsvarande innebörd.

f)Varje prov skall åtföljas av ett exemplar av sammanfatt- ningen av produktens egenskaper.

g)Inga läkemedelsprover som innehåller psykotropa eller nar- kotiska ämnen, i den mening som avses i internationella konventioner som t.ex. Förenta nationernas konventioner av år 1961 och 1971, får levereras.

2. Medlemsstaterna får även införa ytterligare begränsningar för utdelningen av prover av vissa läkemedel.

Artikel 97

1.Medlemsstaterna skall se till att lämpliga och effektiva metoder finns för kontroll av marknadsföringen av läkemedel. Dessa metoder, som kan bygga på ett system med förhands- granskning, skall alltid innefatta rättsregler som gör det möjligt för personer eller organisationer, som enligt den nationella lagstiftningen har ett berättigat intresse av att förbjuda varje slag av marknadsföring som inte överensstämmer med denna avdelning, att inleda rättsliga åtgärder mot sådan marknads- föring eller föra frågan inför en administrativ myndighet som antingen är behörig att själv fatta beslut i ärendet eller som kan inleda ett lämpligt rättsligt förfarande.

2.Enligt de rättsregler som avses i punkt 1 skall medlems- staterna ge domstolarna eller de administrativa myndigheterna behörighet att, om de så finner nödvändigt med hänsyn till de intressen som saken rör och i synnerhet det allmänna intresset

—meddela föreläggande att den vilseledande marknads- föringen skall upphöra eller inleda lämpliga rättsliga för- faranden som syftar till ett sådant föreläggande,

—om den vilseledande marknadsföringen inte har publicerats men detta kommer att ske inom en nära framtid, utfärda förbud, eller inleda lämpliga rättsliga förfaranden som syf- tar till att förbud skall utfärdas, mot denna publicering,

även utan bevis för faktisk förlust eller skada eller för avsikt eller oaktsamhet från annonsörens sida.

3. Medlemsstaterna skall besluta om att de åtgärder som avses i punkt 2 skall kunna vidtas med ett skyndsamt för- farande med verkan under begränsad tid, eller med slutgiltig verkan.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/95

Varje medlemsstat själv skall avgöra vilket av alternativen enligt första stycket som skall väljas.

4. Medlemsstaterna kan ge domstolarna eller de administra- tiva myndigheterna behörighet som gör det möjligt för dem att, i syfte att undanröja verkan av upprepad vilseledande marknadsföring som enligt föreläggande i ett slutligt beslut skall upphöra

—kräva att detta beslut skall publiceras, helt eller delvis, och i den form som de anser lämplig,

—dessutom kräva att ett beriktigande skall publiceras.

5. Punkterna 1–4 utesluter inte en frivillig kontroll av mark- nadsföringen av läkemedel genom självreglerande organ och hänvändelse till sådana organ, om ett förfarande inför sådana organ kan ske vid sidan av de rättsliga och administrativa för- faranden som avses i punkt 1.

Artikel 98

1.Den som innehar ett godkännande för försäljning skall inom sitt företag inrätta en vetenskaplig avdelning med uppgift att sköta informationen om det läkemedel som han släpper ut på marknaden.

2.Innehavaren av godkännandet för försäljning skall

—för de myndigheter eller organ som ansvarar för kontrollen av marknadsföringen av läkemedel hålla tillgängligt, eller överlämna till dem, ett prov på varje reklammeddelande som härrör från hans företag tillsammans med en uppgift om till vilka personer det riktades, spridningsmetoden och det datum då det spreds för första gången,

—se till att hans företags marknadsföring av läkemedel över- ensstämmer med kraven i denna avdelning,

—kontrollera att de läkemedelsrepresentanter som är anställda av hans företag har fått lämplig utbildning och uppfyller de krav som de åläggs genom artikel 93.2 och 93.3,

—till de myndigheter eller organ som ansvarar för kontrollen av marknadsföringen av läkemedel lämna den information och det bistånd de behöver för att fullgöra sina åligganden,

—se till att de beslut, som fattas av de myndigheter eller organ som ansvarar för kontrollen av marknadsföringen av läkemedel, följs omedelbart och till fullo.

Artikel 99

av att de bestämmelser som antagits till följd av denna avdel- ning inte iakttas.

Artikel 100

Marknadsföringen av sådana homeopatika som avses i artik- larna 13.2 och 14.1 skall vara underkastad bestämmelserna i denna avdelning, med undantag av artikel 87.1.

Endast sådan information som avses i artikel 69.1 får dock användas i marknadsföringen av sådana medel.

Dessutom kan varje medlemsstat förbjuda marknadsföring inom sitt territorium av sådana homeopatika som avses i artik- larna 13.2 och 14.1.

AVDELNING IX

SÄKERHETSÖVERVAKNING

Artikel 101

Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att upp- mana läkare och annan sjukvårdspersonal att rapportera miss- tänkta biverkningar till de ansvariga myndigheterna.

Medlemsstaterna får föreskriva särskilda krav för läkare och annan vårdpersonal i fråga om rapportering av misstänkta all- varliga eller oförutsedda biverkningar, i synnerhet om en sådan rapportering är ett villkor för godkännandet för försäljning.

Artikel 102

Medlemsstaterna skall upprätta ett system för säkerhetsövervak- ning för att säkerställa att lämpliga beslut fattas vid den admi- nistrativa tillsynen över de läkemedel som är godkända inom gemenskapen med beaktande av de uppgifter som framkommit om biverkningar av läkemedel vid normal användning. Detta system skall användas för att samla in information som är av betydelse för säkerhetsövervakningen, särskilt i fråga om biverkningar på människor, samt för att vetenskapligt utvär- dera denna information.

Informationen skall kopplas till uppgifter om läkemedelskon- sumtion.

I detta system beaktas också all tillgänglig information om fel- aktig användning och missbruk av läkemedel som kan ha bety- delse för bedömningen av nyttan och riskerna med läkemed- len.

Artikel 103

Medlemsstaterna skall vidta nödvändiga åtgärder för att säker- ställa att bestämmelserna i denna avdelning tillämpas och skall särskilt fastställa vilka sanktioner som skall utdömas i händelse

Innehavaren av godkännandet för försäljning skall fortlöpande och oavbrutet till sitt förfogande ha en person som är ansvarig för säkerhetsövervakning och som har lämpliga kvalifikationer.

L 311/96	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

Denne kvalificerade person skall ansvara för följande:

a)Upprättande och vidmakthållande av ett system som säker- ställer att information om samtliga misstänkta biverkningar som rapporteras till företagets personal och medicinska representanter insamlas och granskas så att de finns till- gängliga på åtminstone ett ställe inom gemenskapen.

b)Utarbetande av de rapporter till de ansvariga myndigheter- na, som avses i artikel 104, i en form som dessa myndig- heter kan fastställa enligt de riktlinjer som avses i artikel 106.1.

c)Säkerställande av att varje begäran från de ansvariga myn- digheterna om kompletterande information som är nöd- vändig för att bedöma nyttan och riskerna med ett läkeme- del besvaras fullständigt och utan dröjsmål, även i de fall informationen gäller försäljningsvolymen eller antal för- skrivningar av det aktuella läkemedlet.

d)De ansvariga myndigheternas tillhandahållande av eventu- ella ytterligare uppgifter som har betydelse för bedöm- ningen av nyttan och riskerna med ett läkemedel, inbegri- pet relevant information om säkerhetsundersökningar efter det att produkten släppts ut på marknaden.

Artikel 104

1.Innehavaren av godkännandet för försäljning skall vara skyldig att föra detaljerade register över samtliga misstänkta biverkningar inom gemenskapen eller i tredje land.

2.Innehavaren av godkännandet för försäljning skall vara skyldig att registrera och rapportera alla misstänkta allvarliga biverkningar, som har anmälts till honom av vårdpersonal, till den ansvariga myndigheten i den medlemsstat på vars territo- rium biverkningen inträffat, utan dröjsmål och inte i något fall senare än 15 dagar efter det att han mottog anmälningen.

3.Innehavaren av godkännandet för försäljning skall vara skyldig att registrera och rapportera alla övriga misstänkta all- varliga biverkningar som uppfyller rapporteringskraven i enlig- het med de riktlinjer som avses i artikel 106.1 och som han rimligtvis kan förväntas ha kunskap om, till den ansvariga myndigheten i den medlemsstat på vars territorium biverk- ningen inträffat, utan dröjsmål och inte i något fall senare än

15dagar efter det att han mottog informationen.

4.Innehavaren av godkännandet för försäljning skall tillse att alla misstänkta allvarliga och oförutsedda biverkningar som inträffar i tredje land och som har kommit till innehavarens kännedom genom hälso- och sjukvårdspersonal rapporteras enligt de riktlinjer som avses i artikel 106.1, så att de finns till- gängliga för myndigheten och de ansvariga myndigheterna i de medlemsstater där läkemedlet är godkänt för försäljning, utan dröjsmål och inte i något fall senare än 15 dagar efter det att han mottog informationen.

5.När det gäller läkemedel som har behandlats enligt direk- tiv 87/22/EEG eller handlagts enligt proceduren för ömsesidigt erkännande enligt artiklarna 17 och 18 i detta direktiv eller

artikel 28.4 i detta direktiv samt läkemedel som hänskjutits i enlighet med artiklarna 32, 33 och 34 i detta direktiv, skall innehavaren av godkännandet för försäljning dessutom tillse att alla misstänkta allvarliga biverkningar som inträffar inom gemenskapen rapporteras i en form och med intervaller som fastställs tillsammans med referensmedlemsstaten eller en ansvarig myndighet som agerar som referensmedlemsstat, på ett sådant sätt att referensmedlemsstaten får tillgång till dem.

6.Om inte andra krav har fastställts som ett villkor för god- kännande, eller fastställts senare på det sätt som föreskrivs i de riktlinjer som anges i artikel 106.1, skall register över alla biverkningar lämnas till de ansvariga myndigheterna i form av en periodisk säkerhetsrapport, antingen omedelbart vid begä- ran eller periodiskt på följande sätt: var sjätte månad under de första två åren efter det att godkännandet för försäljning bevil- jades, en gång om året under de följande två åren samt vid den tidpunkt då godkännandet skall förnyas för första gången. Där- efter skall de säkerhetsrapporterna överlämnas vart femte år tillsammans med ansökan om förnyat godkännande för försälj- ning. Den periodiska säkerhetsrapporten skall innehålla en vetenskaplig utvärdering av nyttan och riskerna med läkemed- let.

7.Efter det att godkännandet för försäljning beviljats kan innehavaren av godkännandet för försäljning begära en ändring av de perioder som avses i denna artikel enligt det förfarande som föreskrivs i kommissionens förordning (EG) nr 541/95 (1).

Artikel 105

1.Myndigheten skall tillsammans med medlemsstaterna och kommissionen inrätta ett nätverk för databehandling, för att underlätta utbytet av information om säkerhetsövervakning av läkemedel som säljs inom gemenskapen i syfte att tillåta ansva- riga myndigheter i samtliga medlemsstater att ta del av infor- mationen samtidigt.

2.Med hjälp av det nätverk som avses i punkt 1 skall med- lemsstaterna säkerställa att rapporter om misstänkta allvarliga biverkningar som inträffat på deras territorium görs tillgängliga för myndigheten och övriga medlemsstater, utan dröjsmål och inte i något fall senare än 15 dagar efter det att de anmälts.

3.Medlemsstaterna skall säkerställa att rapporter om miss- tänkta allvarliga biverkningar som inträffat på deras territorium görs tillgängliga för innehavaren av godkännandet för försälj- ning, utan dröjsmål och inte i något fall senare än 15 dagar efter det att de anmälts.

(1) EGT L 55, 11.3.1995, s. 7. Förordningen senast ändrad genom för- ordning (EG) nr 1146/98 (EGT L 159, 3.6.1998, s. 31).

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/97

Artikel 106

1. För att underlätta informationsutbytet om säkerhetsöver- vakning inom gemenskapen skall kommissionen i samråd med myndigheten, medlemsstaterna och berörda parter utforma riktlinjer för hur rapporter om biverkningar skall sammanstäl- las, kontrolleras och presenteras, inbegripet tekniska krav för informationsutbyte på elektronisk väg om säkerhetsövervak- ning, i ett internationellt godkänt format, och skall offentlig- göra en referens till en internationellt godkänd medicinsk ter- minologi.

Dessa riktlinjer skall offentliggöras i volym 9 i publikationen

Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen, och de skall utfor- mas med hänsyn till det internationella harmoniseringsarbete som utförs på säkerhetsövervakningens område.

2. För tolkning av de definitioner som avses i artikel 1.11¯1.16 och de principer som beskrivs i denna avdelning hänvisas innehavaren av godkännandet för försäljning och de ansvariga myndigheterna till de riktlinjer som avses i punkt 1.

Artikel 107

1.Om en medlemsstat, efter att ha utvärderat uppgifter som rör säkerhetsövervakning av läkemedel, kommer till slutsatsen att ett godkännande för försäljning bör tillfälligt dras in, åter- kallas, eller ändras i enlighet med de riktlinjer som avses i arti- kel 106.1 skall den utan dröjsmål underrätta myndigheten, de övriga medlemsstaterna och innehavaren av godkännandet för försäljning.

2.I brådskande fall får den berörda medlemsstaten tillfälligt dra in godkännandet för försäljning av ett läkemedel, förutsatt att myndigheten, kommissionen och övriga medlemsstater underrättas om detta senast nästföljande vardag.

Artikel 108

Varje ändring som kan visa sig nödvändig för att anpassa bestämmelserna i artikel 101–107 med hänsyn till den veten- skapliga och tekniska utvecklingen skall antas enligt förfarandet i artikel 121.2.

AVDELNING X

SÄRSKILDA BESTÄMMELSER OM LÄKEMEDEL SOM HÄRRÖR FRÅN BLOD ELLER PLASMA FRÅN MÄNNISKA

Artikel 109

1. I fråga om användningen av blod och plasma från männi- ska som utgångsmaterial för framställning av läkemedel skall medlemsstaterna vidta de åtgärder som krävs för att förebygga överföring av smittsamma sjukdomar. I den utsträckning som detta omfattas av de tillägg som hänvisas till i artikel 121.1 till- sammans med tillämpningen av monografierna i Europeiska farmakopén i fråga om blod och plasma skall dessa åtgärder omfatta de rekommendationer som utfärdats av Europarådet

och Världshälsoorganisationen, särskilt vad beträffar valet och undersökningen av blod- och plasmagivare.

2.Medlemsstaterna skall vidta de åtgärder som krävs för att säkerställa att donatorer av blod och plasma från människa och blodgivningscentraler alltid kan identifieras.

3.Alla de säkerhetsgarantier som avses i punkterna 1 och 2 måste också ges av importörer av blod och plasma från männi- ska från tredje land.

Artikel 110

Medlemsstaterna skall vidta de åtgärder som krävs för att främja gemenskapens självförsörjning med blod och plasma från människa. I detta syfte skall de uppmuntra att blod och plasma doneras frivilligt och utan ersättning och de skall vidta de åtgärder som krävs för att utveckla tillverkning och använd- ning av produkter som härrör från blod eller plasma från män- niska från blod som givits frivilligt och utan ersättning. De skall underrätta kommissionen om sådana åtgärder.

AVDELNING XI

TILLSYN OCH SANKTIONER

Artikel 111

1. Den ansvariga myndigheten i den berörda medlemsstaten skall genom upprepade inspektioner säkerställa att de rättsliga kraven i fråga om läkemedel uppfylls.

Sådana inspektioner skall verkställas genom tjänstemän vid den ansvariga myndigheten som har befogenhet att

a)inspektera tillverkningsenheter eller försäljningsavdelningar och varje laboratorium som innehavare av tillverkningstill- stånd anförtrott uppgiften att svara för kontroller som avses i artikel 20,

b)ta prover,

c)granska alla dokument av betydelse för inspektionen under iakttagande av de bestämmelser som gällde i medlemssta- terna den 21 maj 1975 och som innebär inskränkningar i rätten att kräva redovisning av tillverkningsmetoder.

2.Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att säkerställa att de tillverkningsprocesser som används vid fram- ställningen av immunologiska medel är ordentligt utvärderade och resulterar i en jämn produktkvalitet.

3.Efter varje sådan inspektion som avses i punkt 1 skall företrädarna för den ansvariga myndigheten rapportera i vad mån tillverkaren rättar sig efter de principer och riktlinjer för

L 311/98	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

god tillverkningssed som fastställts i artikel 47. Innehållet i denna rapport skall överlämnas till den tillverkare som varit föremål för inspektionen.

Artikel 112

Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder säkerställa att innehavaren av ett godkännande för försäljning och, i förekom- mande fall, innehavaren av tillverkningstillstånd, visar att kon- troll av läkemedlet och/eller beståndsdelarna utförts. Samma sak gäller även mellansteg i tillverkningsprocessen, allt enligt de metoder som redovisats i anslutning till ansökan om god- kännande enligt artikel 8.3 h.

Artikel 113

För att uppfylla artikel 112 får medlemsstaterna ålägga tillver- kare av immunologiska preparat eller läkemedel som härrör från blod eller plasma från människor att tillställa den ansva- riga myndigheten kopior av alla kontrollbevis som underteck- nats av den som har särskild kompetens i enlighet med artikel 51.

Artikel 114

1. En medlemsstat kan, när den finner det nödvändigt av hänsyn till folkhälsan, kräva att innehavaren av godkännandet för försäljning av

—ej avdödade vacciner,

—immunologiska läkemedel avsedda att användas vid den primära vaccineringen av spädbarn eller andra riskgrupper,

—immunologiska läkemedel som används vid immuniserings- program inom den allmänna hälsovården,

—nya immunologiska läkemedel eller immunologiska läke- medel som tillverkats med hjälp av en teknik som är ny eller ändrad eller som är ny för en viss tillverkare, under en övergångsperiod som normalt anges i anslutning till god- kännandet för försäljning,

innan medlet släpps ut på marknaden sänder in prover på varje tillverkningssats av den oförpackade produkten och/eller det färdigförpackade läkemedlet till ett statligt laboratorium eller ett för ändamålet inrättat laboratorium för undersökning såvida inte, i fråga om en tillverkningssats som framställts i en annan medlemsstat, den ansvariga myndigheten i den medlemsstaten dessförinnan undersökt ifrågavarande tillverkningssats och fun- nit den stå i överensstämmelse med de godkända specifikatio- nerna. Medlemsstaterna skall se till att en sådan undersökning genomförs inom 60 dagar efter det att proverna mottagits.

2. De ansvariga myndigheterna kan, av hänsyn till folkhäl- san och förutsatt att en medlemsstats lagstiftning tillåter detta, ålägga innehavaren av godkännandet för försäljning av läkeme- del som härrör från blod eller plasma från människor att innan produkterna saluförs, för undersökning genom ett statligt labo- ratorium eller ett för ändamålet särskilt inrättat laboratorium, sända in prover från varje tillverkningssats av bulkvaran och/el-

ler den färdiga produkten innan den släpps fri för försäljning, såvida inte de ansvariga myndigheterna i en annan medlems- stat undersökt ifrågavarande tillverkningssats och förklarat att den uppfyller de specifikationer som har godkänts. Medlems- staterna skall se till att varje sådan undersökning slutförs inom 60 dagar efter det att proverna mottagits.

Artikel 115

Medlemsstaterna skall vidta alla åtgärder som krävs för att säkerställa att de tillverknings- och reningsprocesser som används vid framställningen av läkemedel som härrör från blod eller plasma från människa är ordentligt genomprövade, resul- terar i likformighet mellan tillverkningssatserna och så långt det är tekniskt möjligt garanterar frånvaro av föroreningar i form av specifika virus. För att uppnå detta skall tillverkarna meddela de ansvariga myndigheterna vilken metod som används för att eliminera patogena virus som riskerar att bli överförda genom läkemedel som härrör från blod eller plasma från människa. Den ansvariga myndigheten får till ett statligt laboratorium överlämna prover av den oförpackade produkten eller av läkemedlet för undersökning, antingen i anslutning till granskningen av ansökan i enlighet med artikel 19 eller efter det att godkännande för försäljning har utfärdats.

Artikel 116

Den ansvariga myndigheten i medlemsstaten skall tillfälligt dra in eller återkalla godkännandet för försäljning, om läkemedlet visas vara skadligt vid normal användning eller om den visar sig sakna terapeutisk effekt eller om sammansättningen till art och mängd inte överensstämmer med den uppgivna. Terapeu- tisk effekt saknas, om det kan fastställas att terapeutiska resul- tat inte kan uppnås med läkemedlet.

Godkännandet skall också tillfälligt dras in eller återkallas om de uppgifter som lämnats till stöd för ansökan i enlighet med artikel 8, artikel 10.1 och artikel 11 är felaktiga eller inte har ändrats i enlighet med artikel 23, eller om de kontroller som avses i artikel 112 inte utförts.

Artikel 117

1. Utan hinder av de åtgärder som föreskrivits i artikel 116 skall medlemsstaterna genom lämpliga åtgärder se till att till- handahållandet av ett visst läkemedel förbjuds och läkemedlet dras in från marknaden om

a)läkemedlet visar sig ha skadliga effekter vid normal användning, eller

b)det brister i terapeutisk effektivitet, eller

c)dess sammansättning till art och mängd inte överensstäm- mer med vad som deklarerats, eller

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/99

d)kontrollerna av läkemedlet och/eller beståndsdelarna eller av mellanstegen i tillverkningsprocessen eller under proces- sens gång inte har utförts eller något annat krav eller ålig- gande, som utgjort en förutsättning för tillstånd till tillverk- ning inte har uppfyllts.

2. Den ansvariga myndigheten får begränsa ett beslut om indragning eller förbud att tillhandahålla läkemedlet till att gälla de tillverkningssatser som ifrågasatts.

Artikel 118

3. Den ständiga kommittén skall själv anta sin arbetsord- ning.

AVDELNING XIII

ALLMÄNNA BESTÄMMELSER

Artikel 122

1.Den ansvariga myndigheten skall tillfälligt dra in eller återkalla tillståndet till tillverkning för en läkemedelsgrupp eller samtliga läkemedel för vilka något av kraven enligt artikel 41 inte längre uppfylls.

2.Utöver de åtgärder som specificerats i artikel 117 kan den ansvariga myndigheten beordra att tillverkningen eller importen av ett läkemedel från tredje land tillfälligt skall upp- höra, eller tillfälligt dra in eller återkalla tillståndet till tillverk- ning för en viss kategori av läkemedel eller samtliga läkemedel för vilka kraven i artiklarna 42, 46, 51 och 112 inte uppfyllts.

Artikel 119

Bestämmelserna i denna avdelning skall gälla för homeopatika, om inte annat följer av artikel 14.3.

AVDELNING XII

STÄNDIG KOMMITTÉ

Artikel 120

Alla ändringar som krävs för att anpassa bilaga 1 med hänsyn till de vetenskapliga och tekniska framstegen skall antas i enlig- het med förfarandet i artikel 121.2.

Artikel 121

1.Kommissionen skall biträdas av en ständig kommitté för humanläkemedel för anpassning till tekniska framsteg av direk- tiven för avskaffande av tekniska handelshinder inom sektorn läkemedel, (nedan kallad ständiga kommittén).

2.När det hänvisas till denna punkt skall artiklarna 5 och 7 i beslut 1999/468/EG tillämpas, med beaktande av artikel 8 i det beslutet.

Den tid som avses i artikel 5.6 i beslut 1999/468/EG skall vara tre månader.

Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder se till att de berörda myndigheterna utbyter information som är av bety- delse för att garantera att kraven för tillverkningstillstånd eller för godkännande för försäljning uppfylls.

Efter skälig begäran skall medlemsstaterna utan dröjsmål över- lämna de protokoll som avses i artikel 111.3 till de ansvariga myndigheterna i en annan medlemsstat. Om den medlemsstat som tillställts protokollen efter att ha tagit del av dem inte anser sig kunna godkänna de slutsatser som dragits av de ansvariga myndigheterna i den stat i vilken rapporten upprät- tats, skall den meddela de berörda ansvariga myndigheterna skälen till detta och ha rätt att begära ytterligare uppgifter. Medlemsstaterna skall sträva efter att nå enighet. Om så anses nödvändigt på grund av starka meningsskiljaktigheter skall en av de berörda medlemsstaterna underrätta kommissionen.

Artikel 123

1.Varje medlemsstat skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att beslut rörande ett läkemedel, som innebär att ett godkännande för försäljning beviljas, avslås eller återkallas, att tidigare beslut om detta upphävs eller innebär att ett läkemedel inte längre får tillhandahållas eller måste dras in från mark- naden, utan dröjsmål meddelas myndigheten jämte de skäl som legat till grund för beslutet.

2.Innehavaren av ett godkännande för försäljning skall vara skyldig att utan dröjsmål delge de berörda medlemsstaterna varje åtgärd som han vidtagit för att dra in eller inte längre till- handahålla ett läkemedel och samtidigt uppge orsakerna till detta, om de sammanhänger med läkemedlets effekt eller är av betydelse för folkhälsan. Medlemsstaterna skall säkerställa att denna information kommer till myndighetens kännedom.

3.Medlemsstaterna skall säkerställa att lämplig information om en åtgärd som vidtagits i enlighet med punkterna 1 och 2 och som kan vara av betydelse för folkhälsan i tredje land utan dröjsmål kommer till Världshälsoorganisationens kännedom tillsammans med en kopia till myndigheten.

4.Kommissionen skall en gång om året offentliggöra en för- teckning över alla läkemedel som är förbjudna inom gemenska- pen.

L 311/100	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

Artikel 124

Medlemsstaterna skall låta varandra ta del av alla uppgifter som är nödvändiga för att garantera kvaliteten och säkerheten hos homeopatika som tillverkas och försäljs inom gemenska- pen och i synnerhet de uppgifter som nämns i artiklarna 122 och 123.

Artikel 125

Alla beslut som medlemsstaternas behöriga myndigheter fattar enligt detta direktiv skall motiveras utförligt.

Beslut om godkännande för försäljning eller om återkallelse av godkännanden skall offentliggöras av varje medlemsstat genom lämplig officiell publikation.

Artikel 126

Ett godkännande för försäljning får inte vägras, tillfälligt dras in eller återkallas annat än på de grunder som fastställts genom detta direktiv.

Ett beslut som innebär förbud mot att tillverka eller att impor- tera läkemedel från tredje land eller förbud mot att tillhanda- hålla läkemedel eller avser indragning av läkemedel får inte fat- tas på andra grunder än de som angivits i artiklarna 117 och 118.

Artikel 127

1. Medlemsstaterna skall på begäran av tillverkaren, expor- tören eller myndigheterna i det importerande tredje landet intyga att en läkemedelstillverkare innehar tillverkningstillstånd. Sådant intyg skall utfärdas i enlighet med följande villkor:

a)Medlemsstaterna skall ta hänsyn till de rådande administra- tiva förhållandena inom Världshälsoorganisationen.

b)För läkemedel avsedda för export som redan tillåtits inom det egna landet skall medlemsstaterna tillhandahålla den sammanfattning av läkemedlets egenskaper som godkänts i enlighet med artikel 21.

2. Om tillverkaren inte har något godkännande för försälj- ning skall han tillställa de myndigheter, som har att utfärda det intyg som anges i punkt 1 en förklaring till varför inget god- kännande finns.

AVDELNING XIV

SLUTBESTÄMMELSER

Artikel 128

Direktiven 65/65/EEG, 75/318/EEG, 75/319/EEG, 89/342/EEG, 89/343/EEG, 89/381/EEG, 92/25/EEG, 92/26/EEG, 92/27/EEG, 92/28/EEG och 92/73/EEG i deras lydelse enligt direktiven i bilaga 2 del A skall upphöra att gälla utan att det påverkar medlemsstaternas förpliktelser vad gäller de tidsfrister som anges i bilaga 2 del B.

Hänvisningar till de upphävda direktiven skall tolkas som hän- visningar till detta direktiv och skall läsas i enlighet med jäm- förelsetabellen i bilaga 3.

Artikel 129

Detta direktiv träder i kraft den tjugonde dagen efter det att det har offentliggjorts i Europeiska gemenskapernas officiella tid- ning.

Artikel 130

Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.

Utfärdat i Bryssel den 6 november 2001.

På Europaparlamentets vägnar	På rådets vägnar
N. FONTAINE	D. REYNDERS
Ordförande	Ordförande

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/101

BILAGA I

ANALYTISKA, TOXIKOLOGISK-FARMAKOLOGISKA OCH KLINISKA STANDARDER OCH PROTOKOLL I

FRÅGA OM UNDERSÖKNING AV LÄKEMEDEL

INLEDNING

De särskilda uppgifter och handlingar som skall bifogas en ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 8 och artikel 10.1 skall redovisas i fyra delar enligt de krav som anges i denna bilaga och med beaktande av den vägledning som har offentliggjorts av kommissionen i Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen, vol. 2: Anvisning för sökande av försälj- ningstillstånd för läkemedel för humant bruk inom Europeiska gemenskapens medlemsstater.

När de sökande sammanställer ansökningshandlingarna för försäljningstillståndet skall de beakta gemenskapens riktlinjer för läkemedlens kvalitet, säkerhet och effekt som har offentliggjorts av kommissionen i Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen, vol. 3 med bilagor: Riktlinjer för kvalitet, säkerhet och effekt hos läkemedel för humant bruk.

Alla upplysningar som är av betydelse för bedömningen av läkemedlet i fråga skall ingå i ansökan vare sig de är fördel- aktiga eller ofördelaktiga för produkten. Det är av särskild betydelse att alla väsentliga omständigheter i samband med ofullständiga eller inte slutförda farmakologiska och toxikologiska eller kliniska prövningar eller försök, som har sam- band med produkten, anges. Efter det att försäljningstillstånd har beviljats, skall dessutom varje förändring av uppgif- terna i ansökningshandlingarna, samtliga nytillkomna uppgifter som inte återfinns i den ursprungliga ansökan och samt- liga biverkningsrapporter lämnas till de behöriga myndigheterna som underlag för den fortsatta bedömningen av läke- medlets värde i förhållande till riskerna för biverkningar.

I huvudavsnitten i denna bilaga anges kraven för samtliga kategorier av läkemedel. De kompletteras av avsnitt som inne- håller särskilda bestämmelser för radioaktiva läkemedel och för biologiska läkemedel som immunologiska läkemedel och läkemedel som framställts av blod eller plasma från människa. De ytterligare särskilda kraven för biologiska läkeme- del skall också tillämpas på läkemedel som framställs med de processer som avses i del A och första strecksatsen i del B i bilagan till förordning (EEG) nr 2309/93.

Medlemsstaterna skall även se till att samtliga djurförsök utförs enligt rådets direktiv 86/609/EEG av den 24 november 1986 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar om skydd av djur som används för försök och andra vetenskapliga ändamål (1).

DEL 1

SAMMANFATTNING AV ANSÖKNINGSHANDLINGARNA

A.Administrativa uppgifter

Det läkemedel som ansökan gäller skall identifieras med namn och namn på aktiv(a) substans(er) samt läkemedels- form, administreringssätt, styrka och slutlig utformning inklusive förpackning.

Den sökandes namn och adress skall anges samt namn och adress för tillverkarna och de tillverkningsställen som medverkar i de olika skedena av tillverkningen (inklusive tillverkaren av slutprodukten och tillverkaren eller tillver- karna av den eller de aktiva substanserna) och i förekommande fall importörens namn och adress.

Den sökande skall ange hur många bilagor med dokumentation som inlämnas till stöd för ansökan och, om så har skett, vilka produktprover som även har bifogats.

Till de administrativa uppgifterna bifogas kopior av det tillverkningstillstånd som avses i artikel 40 samt en förteck- ning över de länder i vilka tillverkningstillstånd har beviljats, kopior av samtliga sammanfattningar av produktens egenskaper enligt artikel 11 i den utformning som har godkänts av medlemsstaterna och en förteckning över de länder i vilka en ansökan har lämnats in.

B.Sammanfattning av produktens egenskaper

Den sökande skall föreslå en sammanfattning av produktens egenskaper enligt artikel 11.

(1) EGT L 358, 18.12.1986, s. 1.

L 311/102	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

Dessutom skall den sökande tillhandahålla prover på eller modeller av förpackning, etiketter och bipacksedlar för läkemedlet.

C.Expertrapporter

Enligt artikel 12.2 skall den sökande lämna expertrapporter om den kemiska, farmaceutiska och biologiska, den far- makologiska och toxikologiska samt den kliniska dokumentationen.

Expertrapporten skall bestå av en kritisk bedömning av läkemedlets kvalitet och av de undersökningar som har utförts på djur och människa och meddela alla uppgifter som är av betydelse för bedömningen. Den skall utformas så att den möjliggör för läsaren att skaffa sig en god förståelse av läkemedlets egenskaper och kvalitet samt de före- slagna specifikationerna och kontrollmetoderna samt av dess säkerhet, effekt och för- och nackdelar.

Samtliga viktiga uppgifter skall sammanfattas i en bilaga till expertrapporten som, i alla de fall då detta är möjligt, även skall innehålla grafisk presentation eller tabeller. Expertrapporten och sammanfattningarna skall innehålla nog- granna korshänvisningar till de upplysningar som återfinns i huvuddokumentationen.

Samtliga expertrapporter skall utarbetas av en person med lämpliga kvalifikationer och lämplig erfarenhet. Rappor- ten skall undertecknas av experten med angivande av datum och till den skall fogas kortfattade upplysningar om expertens utbildningsbakgrund samt om hans yrkesmässiga vidareutbildning och erfarenhet. Expertens yrkesmässiga förhållande till sökanden skall anges.

DEL 2

KEMISKA, FARMACEUTISKA OCH BIOLOGISKA UNDERSÖKNINGAR AV LÄKEMEDEL

Samtliga undersökningsmetoder skall överensstämma med den vetenskapliga ståndpunkten vid det aktuella tillfället och vara validerade. Resultaten av valideringarna skall tillhandahållas.

Undersökningsmetoden, eller i förekommande fall samtliga undersökningsmetoder, skall beskrivas tillräckligt ingående för att en kontrollundersökning skall kunna utföras på begäran av den behöriga myndigheten. Eventuell särskild appara- tur och utrustning skall beskrivas med angivande av alla väsentliga detaljer, om möjligt åtföljt av figur. Sammansätt- ningen av de reagens som har använts vid laboratorieförsöken skall om så är nödvändigt kompletteras med tillverk- ningsmetoden. Då det gäller undersökningsmetoder som ingår i Europeisk farmakopé eller i någon medlemsstats farma- kopé kan denna beskrivning ersättas av en detaljerad hänvisning till den farmakopé som avses.

A. Kvalitativa och kvantitativa uppgifter om beståndsdelarna

De uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 8.3 c skall ställas samman enligt följande anvisningar.

1.Kvalitativa uppgifter

1.1”Kvalitativa uppgifter” om läkemedlets samtliga beståndsdelar skall avse beteckningen på eller beskrivning av

—den eller de aktiva substanserna,

—beståndsdelar i hjälpämnen, oavsett art eller mängd, däribland färgämnen, konserveringsmedel, stabilisatorer, förtjockningsmedel, emulgatorer, smakämnen och aromämnen etc.,

—beståndsdelar avsedda att förtäras eller på annat sätt administreras till patient, vilka ingår i läkemedlets hölje såsom kapslar, rektalkapslar etc.

1.2Då det gäller radiofarmaceutiska kits som skall märkas radioaktivt efter att de har levererats av tillverkaren, skall den aktiva substansen anses vara den del av kompositionen som är avsedd att bära eller binda radionukliden. Detaljer om källan till radionukliden skall anges. Dessutom skall samtliga ämnen som är nödvändiga för den radio- aktiva märkningen anges.

I en generator skall såväl moder- som dotterradionukliden betraktas som aktiv substans.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/103

2.Den ”gängse terminologi” som skall användas vid beskrivningen av beståndsdelarna i läkemedel skall, oavsett övriga bestämmelser i artikel 8.3 c, avse

—för andra substanser, det internationella generiska namn som har rekommenderats av Världshälsoorganisatio- nen, eventuellt åtföljt av annat generiskt namn eller, om inget sådant finns, den exakta vetenskapliga beteck- ningen; för substanser som saknar internationellt generiskt namn eller exakt vetenskaplig benämning skall utgångsmaterialet och tillverkningssättet beskrivas, i tillämpliga fall tillsammans med övriga relevanta detaljer,

—vad beträffar färgämnen, deras beteckning genom den ”E”-kod som de har tilldelats i rådets direktiv 78/25/EEG (1) av den 12 december 1977 om tillnärmning av medlemsstaternas bestämmelser om färgämnen som är godkända för användning i läkemedel.

3.Kvantitativa uppgifter

3.1Vad gäller ”kvantitativa uppgifter” om de verksamma substanserna i ett läkemedel måste, beroende på den aktuella beredningsformen, för varje aktiv substans anges massa eller antalet enheter för biologisk aktivitet, antingen per dosenhet eller per mass- eller volymenhet.

Enheter för biologisk aktivitet skall användas för ämnen som inte kan definieras kemiskt. Om en internationell enhet för biologisk aktivitet har definierats av Världshälsoorganisationen skall denna användas. Om ingen interna- tionell enhet har definierats, skall enheterna för biologisk aktivitet uttryckas på ett sådant sätt att det ger otvety- diga upplysningar om ämnenas aktivitet.

Biologisk aktivitet skall alltid, när så är möjligt, anges i massenheter. Denna information skall kompletteras

—i fråga om injektionspreparat, med den massa eller det antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv sub- stans som enhetsbehållaren innehåller, med hänsyn tagen till den användbara volymen, i förekommande fall efter upplösning,

—i fråga om siraper, emulsioner, granulat och andra beredningsformer som är avsedda att tillföras i uppmätta mängder, med massan eller biologisk aktivitet av varje aktiv substans per uppmätt mängd.

3.3För läkemedel som innehåller en aktiv substans för vilken försäljningstillstånd söks för första gången i någon med- lemsstat skall den kvantitativa uppgiften, om den aktiva substansen är ett salt eller ett hydrat, konsekvent uttryckas genom massan av den eller de aktiva delarna av molekylen. För alla läkemedel med samma aktiva substans som därefter godkänns i medlemsstaterna skall den kvantitativa sammansättningen anges på samma sätt.

3.4För allergener skall de kvantitativa uppgifterna uttryckas med enheter av biologisk aktivitet, med undantag av väl- definierade allergener för vilka koncentrationen kan anges genom massa per volymenhet.

3.5Kravet att ange innehållet av aktiva substanser med de aktiva molekyldelarnas massa, som i punkt 3.3, skall inte tillämpas på radioaktiva läkemedel. För radionuklider skall radioaktiviteten anges i becquerel vid ett visst datum och, om det är nödvändigt, klockslag med angivande av tidszon. Typen av strålning skall anges.

4.Farmaceutiskt utvecklingsarbete

4.1En förklaring skall ges om valet av sammansättning, beståndsdelar och behållare samt om hjälpämnenas avsedda funktion i slutprodukten. Denna förklaring skall stödjas med vetenskapliga uppgifter från det farmaceutiska utvecklingsarbetet. Översatsning skall anges och motiveras.

(1) EGT L 11, 14.1.1978, s. 18. Direktivet senast ändrat genom 1985 års anslutningsakt.

L 311/104	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

4.2För radioaktiva läkemedel skall denna förklaring även innehålla en bedömning av kemisk/strålningskemisk renhet och dess förhållande till fördelningen i organismen.

B.Beskrivning av tillverkningsmetoden

1.Den beskrivning av tillverkningsmetoden som skall ingå i ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 8.3 d skall utformas så att den ger en adekvat sammanfattning av de tillvägagångssätt som har använts.

Av denna anledning skall den minst omfatta följande:

—Ett omnämnande av de olika stegen i tillverkningsprocessen så att det går att bedöma om de tillvägagångssätt som har använts vid framställningen av den farmaceutiska formen kan ha medfört någon ogynnsam föränd- ring av beståndsdelarna.

—Vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om garantier för att den färdiga produkten är homogen.

—Den faktiska tillverkningsföreskriften med mängduppgifter för alla substanser som används, varvid dock i fråga om hjälpämnen, i den mån läkemedelsformen kräver sådana, endast ungefärliga mängder behöver upp- ges. Varje produkt som kan försvinna under tillverkningsprocessens gång skall omnämnas. Varje översatsning skall anges och motiveras.

—Uppgifter om på vilka stadier i tillverkningen prover tas för processkontroll, när andra uppgifter i den doku- mentation som ingår i registreringsansökan visar att sådan kontroll är nödvändig som ett led i kvalitetskon- trollen av slutprodukten.

—Experimentella studier för validering av tillverkningsprocessen, om tillverkningsmetoden inte är allmänt använd eller om den är av avgörande betydelse för produkten.

—För sterila läkemedel, detaljer om steriliseringsprocesserna och/eller de aseptiska förfaranden som används.

2.För radiofarmaceutiska kits skall beskrivningen av tillverkningsmetoden även innehålla uppgifter om tillverkningen av dessa kits och detaljer om det slutliga tillvägagångssätt som rekommenderas för att framställa det radioaktiva läkemedlet.

För radionuklider skall kärnreaktionerna behandlas.

C.Kontroller av utgångsmaterialet

1.I detta avsnitt avses med utgångsmaterial alla beståndsdelar som ingår i läkemedlet och, om så är nödvändigt, i den behållare som avses i avsnitt A punkt 1 ovan.

I fråga om

—en aktiv substans som inte beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, eller

som tillverkas av någon annan än sökanden, kan denne vidta åtgärder så att tillverkaren av den aktiva sub- stansen sammanställer en detaljerad beskrivning av tillverkningsmetoden, kvalitetskontrollen under tillverk- ningsprocessen och valideringen av processen och lämnar dessa handlingar direkt till den behöriga myndighe- ten. I detta fall skall tillverkaren dock förse sökanden med alla uppgifter som kan krävas för att den senare skall kunna ansvara för läkemedlet. Tillverkaren skall skriftligt bekräfta för sökanden att han kommer att se till att tillverkningssatsernas egenskaper inte varierar och att han inte kommer att förändra tillverkningsprocessen eller specifikationerna utan att underrätta sökanden. Dokument och uppgifter till stöd för ansökan om en sådan förändring skall lämnas till de behöriga myndigheterna.

De uppgifter och handlingar som skall åtfölja en ansökan om försäljningstillstånd enligt artiklarna 8.3 h, 8.3 i och 10.1 skall innehålla resultaten av de undersökningar som gäller kvalitetskontrollen av de beståndsdelar som används, däribland också analyser av tillverkningssatser som särskilt gäller aktiva substanser. Dessa resultat skall sammanställas enligt följande föreskrifter:

1.1U t g å n g s m a t e r i a l s o m ä r u p p t a g n a i f a r m a k o p é e r

Monografierna i Europeiska farmakopén skall gälla för alla substanser som förekommer där.

Beträffande övriga substanser kan varje medlemsstat i fråga om produkter som framställs inom dess territorium kräva att de skall motsvara kraven i den nationella farmakopén.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/105

Beståndsdelar som uppfyller kraven i Europeiska farmakopén eller farmakopén i någon medlemsstat skall anses upp- fylla kraven i artikel 8.3 h. I detta fall får beskrivningen av analysmetoderna ersättas med en utförlig hänvisning till ifrågavarande farmakopé.

Dock gäller att när ett utgångsmaterial, som är upptaget i Europeiska farmakopén eller i den nationella farmakopén i en medlemsstat, har framställts enligt en metod som kan ge upphov till föroreningar som inte täcks av farmakopé- monografin, skall dessa föroreningar och de maximalt tillåtna halterna av dem uppges samtidigt som en lämplig analysmetod skall anges.

Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i direktiv 78/25/EEG.

Rutinundersökningar av varje tillverkningssats av utgångsmaterial skall ske på det sätt som har angivits i ansök- ningen om försäljningstillstånd. Om andra undersökningar än de som nämns i farmakopén utförs, skall det styrkas att utgångsmaterialen uppfyller kvalitetskraven i denna farmakopé.

De behöriga myndigheterna skall underrätta de myndigheter som är ansvariga för farmakopén i fråga. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall till de myndigheter som ansvarar för farmakopén tillhandahålla detaljerade upplysningar om de brister som har ansetts finnas och om de ytterligare specifikationer som tillämpas.

1.2U t g å n g s m a t e r i a l s o m i n t e ä r u p p t a g n a i e n f a r m a k o p é

Beståndsdelar som inte är upptagna i någon farmakopé skall beskrivas i form av en monografi med följande rubri- ker:

a)Namnet på substansen enligt anvisningarna i avsnitt A punkt 2 skall kompletteras med uppgift om eventuella handelsnamn och vetenskapliga synonymer.

c)Identifieringsmetoder får redovisas i form av en fullständig redogörelse för hur substansen framställs och i form av undersökningar som bör utföras rutinmässigt.

e)Med hänsyn till komplexa substanser av vegetabiliskt, animaliskt eller humant ursprung måste en distinktion göras mellan de fall då ett flertal farmakologiska effekter gör det nödvändigt att kontrollera huvudbestånds- delarna i kemiskt, fysikaliskt eller biologiskt avseende och de fall då substanserna innehåller en eller flera grupper av huvudbeståndsdelar med likartad verkan och en övergripande doseringsmetod kan accepteras.

f)Om material av animaliskt eller humant ursprung används skall åtgärder för att säkerställa att materialet är fritt från potentiellt sjukdomsalstrande agens beskrivas.

g)För radionuklider skall radionuklidens art, isotopens beteckning, sannolika föroreningar, bäraren, användning och specifik aktivitet anges.

h)Eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som kan vara nödvändiga vid lagring av ett utgångsmaterial och, om det är nödvändigt, längsta lagringstid före förnyad undersökning skall anges.

L 311/106	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

1.3F y s i k a l i s k - k e m i s k a e g e n s k a p e r s o m k a n p å v e r k a b i o t i l l g ä n g l i g h e t e n

Följande information om de aktiva substanserna, vare sig de finns upptagna i farmakopéerna eller inte, skall ingå som en del av den allmänna beskrivningen av dessa substanser om läkemedlets biotillgänglighet är beroende av dessa förhållanden:

—Kristallform och löslighetskoefficienter.

—Partikelstorlek, i tillämpliga fall efter pulvrisering.

—Kristallvattenhalt.

—Fördelningskoefficient olja/vatten (1).

De tre första strecksatserna skall inte tillämpas på substanser som uteslutande används i lösningar.

2.Kraven i denna punkt skall gälla biologiska läkemedel som immunologiska läkemedel och läkemedel som beretts av blod eller plasma från människa.

I denna punkt avses med utgångsmaterial varje substans som används vid tillverkningen av läkemedlet. Detta inne- fattar beståndsdelarna i läkemedlet och, om så är nödvändigt, dess behållare enligt avsnitt A punkt 1 ovan och även källmaterial som mikroorganismer, vävnader av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung, celler eller vätskor (även blod) av humant eller animaliskt ursprung och bioteknologiskt modifierade celler. Utgångsmaterialens ursprung och bakgrundshistoria skall beskrivas och dokumenteras.

I beskrivningen av utgångsmaterialen skall följande ingå: tillverkningsmetoderna, metoder för rening och inaktive- ring samt hur validering skett och alla metoder för kontroll av pågående tillverkningsprocesser som är avsedda att säkerställa slutproduktens kvalitet, säkerhet och oföränderlighet från tillverkningssats till tillverkningssats.

2.1Om cellbanker används skall det kunna visas att cellernas egenskaper har förblivit oförändrade vid den nivå då de används i tillverkningen och därefter.

2.2Frömaterial, cellbanker, pooler för sera eller plasma och andra material av biologiskt ursprung och, så vitt möjligt, källmaterialen som de utvunnits från skall undersökas för att spåra eventuella främmande agens.

2.3Produktionen av vacciner skall så långt möjligt baseras på ett lotsystem för frön och på etablerade cellbanker. För serum skall väl beskrivna pooler med utgångsmaterial användas.

För bakteriella vacciner och virusvacciner skall smittämnets egenskaper visas på fröet. För levande vacciner skall dessutom de försvagande egenskapernas stabilitet visas på fröet. Om denna bevisning inte är tillräcklig skall de för- svagande egenskaperna även visas under produktionsstadiet.

2.4För allergener skall källmaterialens specifikationer och de kontrollmetoder som används för dem beskrivas så detal- jerat som möjligt. I denna beskrivning skall uppgifter om insamling, förbehandling och lagring ingå.

2.5För läkemedel som beretts av blod eller plasma från människa skall ursprunget och kriterierna och metoderna vid insamling, transport och lagring av källmaterialet beskrivas och dokumenteras.

Väl beskrivna pooler för källmaterial skall användas.

3.Vad beträffar radioaktiva farmaka skall även målmaterial räknas som utgångsmaterial.

D.Specifika åtgärder för att hindra överföring av animal spongiform encefalopati

Den sökande måste styrka att den medicinska produkten tillverkas i enlighet med den vägledning om minimering av risken för överföring av animal spongiform encefalopati via medicinska produkter och de uppdateringar av denna som offentliggjorts i volym 3 av kommissionens publikation Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen.

(1) Behörig myndighet kan även begära pK/pH-värden om dessa anses erforderliga.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/107

E.Kontroll av mellanprodukterna under tillverkningsprocessen

1.De uppgifter och den dokumentation som enligt artiklarna 8.3 h, 8.3 i och 10.1 i skall åtfölja ansökan om god- kännande skall omfatta upplysningar om de kontroller som kan göras av mellanprodukterna under tillverknings- processens gång i syfte att säkerställa likformighet i tillverkningsprocessen och i fråga om produktens tekniska egenskaper.

Dessa analyser är väsentliga för att säkerställa att läkemedlets sammansättning överensstämmer med deklarationen, när en sökande undantagsvis föreslår en analysmetod för kontroll av den färdiga produkten som inte omfattar haltbestämning av samtliga aktiva substanser eller av samtliga hjälpsubstanser som omfattas av samma krav som de aktiva substanserna.

Detsamma gäller när kontrollen av den färdiga produktens kvalitet beror på processkontrollen, särskilt i de fall då läkemedlet huvudsakligen definieras genom framställningssättet.

2.För biologiska läkemedel som immunologiska läkemedel och läkemedel som beretts av blod eller plasma från människa skall de metoder och kriterier för godkännande som Världshälsoorganisationen offentliggjort som rekommendationer (Krav för biologiska produkter) användas som riktlinjer för alla kontroller under tillverkningspro- cessen som inte har specificerats i Europeiska farmakopén eller, om så inte är fallet, i någon medlemsstats nationella farmakopé.

För inaktiverade eller avgiftade vacciner skall effektiv inaktivering eller avgiftning verifieras för varje produktions- serie, såvida inte kontrollen kräver en undersökning för vilken tillgången på mottagliga djur är begränsad. I detta fall skall undersökningen utföras till dess att det har säkerställts att produktionen är likformig och att en korrela- tion finns till lämpliga kontroller under tillverkningsprocessen. Därefter skall undersökningen ersättas med lämp- liga kontroller under tillverkningsprocessen.

3.Vad gäller modifierade eller absorberade allergener skall dessa bestämmas kvalitativt och kvantitativt under tillverk- ningsprocessen på ett så sent stadium som möjligt.

F.Kontroll av den färdiga produkten

1.Vid kontrollen av den färdiga produkten skall en tillverkningssats av ett läkemedel omfatta samtliga enheter av en läkemedelsform som har producerats av samma ursprungliga mängd material och som har genomgått samma serier av produktions- och/eller steriliseringsprocesser eller, i fråga om en kontinuerlig produktionsprocess, alla de enheter som har tillverkats under en viss tidsperiod.

I ansökan om godkännande för försäljning skall alla undersökningar som utförs rutinmässigt på varje sats av den färdiga produkten uppges. För de undersökningar som inte utförs rutinmässigt skall frekvensen uppges. Kvantitets- gränser för tillverkningen Frisläppningsgränser skall anges.

De uppgifter och den dokumentation som enligt artiklarna 8.3 h, 8.3 i och 10.1 skall åtfölja ansökan om godkän- nande, skall omfatta uppgifter om de kontroller som skall göras av den färdiga produkten innan den släpps ut på marknaden. De skall redovisas enligt följande krav:

Bestämmelserna i monografierna om läkemedelsformer, immunsera, vacciner och radioaktiva beredningar i Europe- iska farmakopén eller, om sådana saknas där, i en medlemsstats farmakopé skall tillämpas på samtliga produkter. För kontroller av biologiska läkemedel, som t.ex. immunologiska läkemedel och läkemedel som beretts av blod eller plasma från människa, för vilka specifikationer saknas i Europeiska farmakopén eller, i andra hand, farmakopén i en medlemsstat, skall de metoder och kriterier för godkännande som offentliggjorts som rekommendationer av Världshälsoorganisationen (Krav på biologiska substanser) tjäna som riktlinjer.

1.1A l l m ä n n a k ä n n e t e c k e n f ö r d e n f ä r d i g a p r o d u k t e n

L 311/108	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

Förhållandena vid undersökningen (i tillämpliga fall), den utrustning och apparatur som används och normerna skall beskrivas med exakta detaljuppgifter om sådana inte återfinns i Europeiska farmakopén eller medlemsstaternas farmakopéer. Detsamma skall gälla om de metoder som föreskrivs i de nämnda farmakopéerna inte kan tillämpas.

1.2I d e n t i f i e r i n g o c h h a l t b e s t ä m n i n g a v d e n e l l e r d e v e r k s a m m a a k t i v a s u b s t a n s e r n a

Identifieringen och haltbestämningen av den eller de aktiva substanserna skall utföras antingen på ett representa- tivt genomsnittsprov från tillverkningssatsen eller genom att ett antal doseringsenheter analyseras individuellt.

Högsta tillåtna avvikelse för halten av den aktiva beståndsdelen i den färdiga produkten skall inte överstiga ± 5 % vid tillverkningstillfället, såvida inte någon godtagbar förklaring kan lämnas till en större avvikelse.

På grundval av hållbarhetsundersökningarna skall tillverkaren lämna ett underbyggt förslag till högsta godtagbara toleransgränser för innehållet av den aktiva substansen i den färdiga produkten fram till slutet av den föreslagna hållbarhetstiden.

I vissa undantagsfall med särskilt komplexa blandningar, där en haltbestämning av aktiva substanser som ingår i stort antal eller föreligger i ringa mängd skulle kräva mycket komplicerade undersökningar, något som skulle vara svårt att genomföra för alla tillverkningssatser, kan haltbestämning av en eller flera aktiva substanser i slutproduk- ter utelämnas på det uttryckliga villkoret att sådana analyser utförs på mellansteg i tillverkningsprocessen. Detta undantag får inte utsträckas till att omfatta karakteriseringen av ifrågavarande substanser. Detta förenklade tillväga- gångssätt skall kompletteras med en metod för kvantitativ bestämning som möjliggör för den behöriga myndighe- ten att försäkra sig om att läkemedlets sammansättning överensstämmer med den uppgivna specifikationen efter det att det har börjat säljas.

När uppgifterna enligt B visar att en betydande översatsning av en aktiv substans görs vid tillverkningen av läke- medlet, skall beskrivningen av kontrollmetoden för den färdiga produkten i tillämpliga fall innefatta den kemiska och, om så behövs, den toxikologisk-farmakologiska undersökningen av de förändringar som ifrågavarande beståndsdel har undergått samt, om möjligt, en karakterisering och/eller haltbestämning av nedbrytningsprodukter- na.

1.3I d e n t i f i e r i n g o c h k v a n t i t a t i v b e s t ä m n i n g a v h j ä l p s u b s t a n s e r n a

Om möjligt skall hjälpsubstanserna åtminstone underkastas karaktäriserande undersökningar.

Den undersökningsmetod som föreslås för identifiering av färgämnen måste kunna göra det möjligt att kontrollera att dessa ämnen är uppförda på den lista som ingår som bilaga till direktiv 78/25/EEG.

En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för konserveringsmedel och en kontroll på det högsta tillåtna gränsvärdet är obligatorisk för varje annan hjälpsubstans som kan antas påverka organiska funktio- ner negativt. En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för en hjälpsubstans som kan antas påverka den aktiva substansens biotillgänglighet, såvida inte biotillgängligheten kan garanteras genom andra lämpliga undersökningar.

1.4T e s t p å o s k a d l i g h e t

1.Oberoende av de toxikologisk-farmakologiska undersökningar som redovisas tillsammans med ansökan om försälj- ningstillstånd skall de analytiska uppgifterna innefatta dokumentation som visar att läkemedlet är oskadligt, t.ex. beträffande sterilitet, bakteriella endotoxiner, pyrogenicitet och lokal tolerans hos djur, i de fall en sådan kontroll måste utföras rutinmässigt för att säkerställa produktens kvalitet.

2.Beträffande alla kontroller av biologiska läkemedel som immunologiska läkemedel och läkemedel som beretts av blod eller plasma från människa som inte finns specificerade i Europeiska farmakopén eller, i andra hand, i den nationella farmakopén i en medlemsstat skall de metoder och kriterier för godkännande som offentliggjorts som rekommendation av Världshälsoorganisationen (Krav för biologiska substanser) tjäna som riktlinjer.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/109

3.För radioaktiva läkemedel skall radionuklidrenhet, strålningskemisk renhet och specifik aktivitet beskrivas. I fråga om radioaktivt innehåll får avvikelsen från vad som anges på etiketten inte överstiga ± 10 %.

För generatorer krävs uppgifter om undersökningarna av moder- och dotterradionuklider. För generatoreluat skall undersökningar av moderradionuklider och andra beståndsdelar i generatorsystemet tillhandahållas.

För kits skall specifikationerna för den färdiga produkten även innehålla undersökningar av produkternas effektivi- tet efter märkning med radioaktiv isotop. Lämpliga kontroller av strålningskemisk renhet och radionuklidrenhet hos den radioaktivt märkta föreningen skall ingå. Varje material som är av avgörande betydelse för den radioaktiva märkningen skall identifieras och mängdbestämmas.

G.Hållbarhetsundersökningar

1.De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 8.3 g och 8.3 h måste åtfölja ansökan om godkännande skall uppfylla följande krav:

En redogörelse skall lämnas över de undersökningar enligt vilka hållbarhetstiden, de rekommenderade lagringsför- hållandena och de specifikationer för slutet av hållbarhetstiden som den sökande föreslår har fastställts.

Om det färdiga läkemedlet kan ge upphov till sönderfallsprodukter måste den sökande deklarera dessa och anvisa metoder för karakterisering och analys.

Konklusionerna skall innefatta de analysresultat som ligger till grund för beräkningen av hållbarhetstiden under de rekommenderade lagringsbetingelserna och specifikationerna för den färdiga produkten vid utgången av hållbar- hetstiden under samma rekommenderade lagringsbetingelser.

Den högsta godtagbara nivån för sönderfallsprodukter vid utgången av hållbarhetstiden skall anges.

En studie av interaktionen mellan läkemedlet och behållaren skall redovisas om risk anses föreligga för en sådan interaktion, särskilt i fråga om injektionspreparat eller aerosoler för invärtes bruk.

2.Om, i fråga om biologiska läkemedel som immunologiska läkemedel och läkemedel som beretts av blod eller plasma från människa, hållbarhetsundersökningar inte kan utföras på de färdiga produkterna kan det godtas att undersökningar för att fastställa hållbarheten företas på ett tidigare stadium så sent som möjligt under tillverk- ningsprocessen. Dessutom skall den färdiga produktens hållbarhet även bedömas genom andra kompletterande undersökningar.

3.För radioaktiva läkemedel skall uppgifter om hållbarheten lämnas för radionuklidgeneratorer, radionuklidkits och radioaktivt märkta produkter. Hållbarheten under användning skall dokumenteras för radioaktiva läkemedel i fler- dosbehållare.

DEL 3

TOXIKOLOGISKA OCH FARMAKOLOGISKA UNDERSÖKNINGAR

I.Inledning

1.De uppgifter och de dokument som enligt artiklarna 8.3 i och 10.1 måste åtfölja ansökan om godkännande, skall uppfylla de krav som anges nedan.

Medlemsstaterna skall säkerställa att testen på oskadlighet utförs enligt de bestämmelser om god laboratoriesed som anges i rådets direktiv 87/18/EEG (1) och 88/320/EEG (2).

Av de toxikologiska och farmakologiska undersökningarna måste följande framgå:

a)Den potentiella toxiciteten hos produkten och dess eventuella farliga och oönskade toxiska effekter när det används för människor enligt föreskrift. Den betydelse som dessa effekter skall tillmätas, skall bedömas med hänsyn till hur allvarligt det sjukdomstillstånd är som skall behandlas.

(1) EGT L 15, 17.1.1987, s. 29.

(2) EGT L 145, 11.6.1988, s. 35. Direktivet senast ändrat genom kommissionens direktiv 90/18/EEG (EGT L 11, 13.1.1990, s. 37).

L 311/110	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

b)Läkemedlets farmakologiska egenskaper avseende dosering och farmakologisk verkan i relation till dess före- slagna användning på människor. Alla resultat måste vara tillförlitliga och allmängiltiga. När så är lämpligt skall matematiska och statistiska metoder användas vid planeringen av försöken och utvärderingen av resulta- ten.

Dessutom är det nödvändigt att delge de läkare som skall utföra den kliniska prövningen uppgifter om läkemedlets användbarhet vid sjukdomsbehandling.

2.Om ett läkemedel är avsett att användas utvärtes måste upptagningen undersökas med vederbörlig hänsyn till om produkten kan komma att användas på sprucken hud och till absorption genom andra ytor som kan komma i frå- ga. Endast om det kan visas att den systemiska absorptionen är försumbar under sådana förhållanden kan man utesluta undersökningar av systemisk toxicitet, toxicitet på foster och studier av fortplantningsfunktionen.

Om däremot upptagning kan påvisas under terapeutiska experiment, skall toxicitetsundersökningar utföras på djur och, om detta är nödvändigt, även undersökningar av toxicitet på djurfoster.

I samtliga fall skall undersökningar av lokal tolerans efter upprepad applicering utföras med särskild noggrannhet och även omfatta histologiska undersökningar. Möjligheten till sensibilisering skall undersökas samt eventuella potentiellt cancerframkallande egenskaper i de fall som avses i punkt II E i denna del.

3.För biologiska läkemedel som immunologiska läkemedel och läkemedel som beretts av blod eller plasma från människa kan kraven i denna del behöva anpassas till enskilda produkter. Därför skall den sökande lämna en för- klaring till valet av undersökningsprogram.

När undersökningsprogrammet upprättas skall följande beaktas:

—Alla undersökningar som kräver en upprepad administrering av produkten skall utformas så att eventuell induktion av, eller interferens genom, antikroppar beaktas.

—Undersökningar av fortplantningsfunktionen, av toxiciteten på embryon och foster och perinatal toxicitet samt av eventuella potentiellt mutationsframkallande eller cancerframkallande egenskaper skall beaktas. Om andra substanser än den eller de som är aktiva tillskrivs den skadliga egenskapen kan bevis för att dessa sub- stanser har avlägsnats ersätta undersökningen.

4.För radioaktiva läkemedel anses toxiciteten vara förknippad med en strålningsdos. Vid diagnos är detta en följd av användningen av radioaktiva farmaka – vid terapi är det den önskvärda egenskapen. Bedömningen av de radio- aktiva farmakas oskadlighet och effektivitet skall därför inriktas på krav för läkemedlen och på strålningsdosimet- riska aspekter. Organs och vävnaders exponering för strålning skall dokumenteras. Uppskattningar av den absor- berade strålningsdosen skall beräknas med ett angivet, internationellt erkänt system via en bestämd administre- ringsväg.

5.Om en hjälpsubstans används för första gången inom det farmaceutiska området skall dess toxicitet och farmako- kinetik undersökas.

6.Om det finns risk för betydande nedbrytning under lagringen av läkemedlet måste nedbrytningsprodukternas tox- ikologi beaktas.

II.UTFÖRANDE AV UNDERSÖKNINGARNA

A.Toxicitet

1.Toxicitet efter enstaka dos

Undersökning av akut toxicitet är en kvalitativ och kvantitativ studie av de toxiska reaktioner som kan uppträda efter tillförsel av en enstaka dos av den aktiva substansen eller av de substanser som ingår i läkemedlet i de pro- portioner och i det fysikalisk-kemiska tillstånd i vilka de ingår.

Undersökningen av akut toxicitet måste utföras på två eller fler däggdjursarter av känd härkomst, såvida det inte kan motiveras att endast en art används. Normalt skall minst två olika administreringsvägar användas, varav en skall vara identisk med eller liknande den som föreslagits för användning på människa och den andra en väg som säkerställer systemisk absorption av substansen.

Denna studie skall omfatta de symptom som observeras och de lokala reaktioner som kan uppträda. Den period under vilken försöksdjuren skall undersökas skall fastställas av den ansvarige försöksledaren så att den är tillräck- ligt lång för att skador på eller läknad av vävnader eller organ skall kunna upptäckas. Periodens längd blir däri- genom vanligtvis 14 dagar och lägst sju dagar. Djuren skall inte utsättas för långvarigt lidande. Djur som avlider

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/111

under försöksperioden skall obduceras liksom även djur som överlever till försöksperiodens slut. Histopatologiska undersökningar skall övervägas för varje organ som visar makroskopiska förändringar vid obduktionen. Största möjliga mängd upplysningar skall insamlas från de djur som används i studien.

Undersökningar av toxicitet efter en enstaka dos skall utföras så att symptom på akut toxicitet upptäcks och döds- orsaken fastställs i så stor utsträckning som detta rimligen låter sig göras. Hos lämpliga arter skall en kvantitativ uppskattning av den ungefärliga dödliga dosen göras och upplysningar inhämtas om sambandet mellan dos och effekt, men någon hög precisionsgrad krävs inte.

Dessa studier kan ge viss vägledning om de troliga effekterna av akut överdosering hos människa och kan vara till nytta vid utformningen av toxicitetsstudier som kräver upprepad dosering på lämpliga djurarter.

I fråga om kombinationer av aktiva substanser måste studien utföras så att det kan kontrolleras om toxiciteten ökar eller inte samt om nya toxiska effekter uppträder.

2.Toxicitet vid upprepad dosering (subakut eller kronisk toxicitet)

Undersökningarna av toxiciteten vid upprepad dosering är avsedda att påvisa de fysiologiska och/eller anatomisk- patologiska förändringar som kan framkallas genom upprepad administrering av den aktiva substansen eller den kombination av aktiva substanser som är föremål för undersökning och att fastställa sambandet mellan dessa för- ändringar och doseringen.

I allmänhet är det önskvärt att två undersökningar utförs, en korttidsstudie omfattande två till fyra veckor och en långtidsstudie. Längden av den senare måste avpassas efter den avsedda kliniska användningen. Dess syfte skall vara att på experimentell väg fastställa det icke-toxiska dosintervallet för läkemedlet och normalt skall studien pågå i tre till sex månader.

I fråga om läkemedel som skall administreras endast vid enstaka tillfällen till människor skall ett enda försök med en längd av två till fyra veckor utföras.

Om dock den ansvarige försöksledaren med hänsyn till den föreslagna användningstiden på människa väljer att låta studien pågå en längre eller kortare tid än vad som angivits ovan, skall han ange godtagbara skäl för detta.

Motivering skall även ges för valet av dosering.

Toxicitetsundersökningar vid upprepad dosering skall utföras på två olika däggdjursarter, av vilka en måste vara en icke-gnagare. Administreringsvägen eller -vägarna skall väljas med hänsyn tagen till det terapeutiska syftet och möjligheterna till systemisk absorption. Doseringsmetod och -frekvens skall tydligt anges.

Den högsta dosen bör sättas tillräckligt högt för att skadliga verkningar skall framträda. De lägre doserna skall göra det möjligt att bestämma hur väl djuret tolererar läkemedlet.

Om möjligt och alltid vid försök på små gnagare skall försöken och kontrollprocedurerna utformas med hänsyn till det aktuella problemets vidd och möjligheten att fastställa konfidensgränser.

Utvärderingen av de toxiska effekterna skall baseras på observationer av beteende och tillväxt samt hematologiska och biokemiska funktionella undersökningar, särskilt sådana som berör utsöndringsmekanismerna, och dessutom på obduktionsrapporter och tillhörande histologiska data. Valet och omfattningen av varje grupp av undersök- ningar skall anpassas till den djurart som används och den aktuella vetenskapliga kunskapen.

När det gäller nya kombinationer av kända substanser som har undersökts enligt bestämmelserna i detta direktiv får de kroniska långtidsstudierna, med undantag av de fall där undersökningarna av akut och subakut toxicitet har visat förekomst av potentiering eller nya toxiska effekter, modifieras på lämpligt sätt av försöksledaren, samtidigt som skälen för en sådan åtgärd skall redovisas.

B.Undersökning av effekt på fortplantningsfunktionen

Om resultaten av andra undersökningar avslöjar någonting som tyder på skadliga effekter på avkomman eller någon störning av fortplantningsförmågan hos hanne eller hona, skall detta utredas genom lämpliga undersök- ningar.

L 311/112	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

C.Toxisk effekt på embryo och foster samt perinatal toxicitet

Denna undersökning omfattar påvisande av toxiska och i synnerhet teratogena effekter som observerats hos fostret efter att den undersökta substansen har tillförts djuret under dräktigheten.

Även om dessa undersökningar hittills har haft endast begränsat värde vad gäller möjligheten att förutsäga sådana effekter genom att överföra resultaten till människa, anses de ge viktiga upplysningar i de fall resultaten visar sådana effekter som upptagning och andra avvikelser.

Att utelämna dessa undersökningar, antingen därför att läkemedlet i normala fall inte kommer att användas av kvinnor i fertil ålder eller av andra skäl, måste ges en tillfredsställande motivering.

Studier av toxicitet på embryo och foster skall normalt utföras på två däggdjursarter av vilka den ena inte skall vara en gnagare. Peri- och postnatala studier skall utföras på åtminstone en art. Om det är känt att ett läkemedels metabolism hos en särskild art liknar metabolismen hos människa, är det önskvärt att denna art medtas i under- sökningen. Det är även önskvärt att en av arterna är den samma som i studierna av toxicitet vid upprepad dose- ring.

Den detaljerade försöksuppläggningen (antal djur, vilka mängder som tillförts, dosernas fördelning över tiden och kriterierna för utvärdering av resultaten) skall anpassas till den vetenskapliga kunskapen vid den tid när ansökan lämnas in och vilken statistisk signifikansnivå som krävs för resultaten.

D.Mutationsframkallande egenskaper

Syftet med studierna av mutationsframkallande egenskaper är att upptäcka de förändringar som en substans kan orsaka i det genetiska materialet hos individer eller celler och som har till följd att nya generationer via arvsanla- gen får en bestående olikhet med föräldragenerationen. Denna typ av studier är obligatorisk för samtliga nya sub- stanser.

Arten och antalet av undersökningsresultaten och kriterierna för utvärdering av dem skall vara beroende av hur långt de vetenskapliga kunskaperna nått vid den tid då ansökan lämnas in.

E.Cancerframkallande egenskaper

Undersökningar för att spåra cancerframkallande egenskaper skall normalt krävas i följande fall:

a)För substanser som uppvisar nära kemisk släktskap med substanser om vilka man vet att de kan framkalla cancer eller med substanser som kan bidra till uppkomsten av sådana effekter.

b)För substanser som har gett upphov till misstänkta förändringar under undersökningarna av toxicitet vid lång- varig tillförsel.

c)För substanser som uppvisar resultat som ger anledning till misstanke under undersökningarna av mutations- framkallande egenskaper eller i andra korttidsundersökningar av cancerframkallande egenskaper.

Sådana undersökningar kan också krävas i fråga om substanser som skall ingå i läkemedel som kan förväntas bli tillförda regelbundet under långa perioder av patientens liv.

Tillvägagångssättet vid undersökningarna skall fastställas med hänsyn till de vetenskapliga kunskaper som finns vid den tid då ansökan lämnas in.

F.Farmakodynamik

Denna rubrik innefattar variationer i de fysiologiska funktionerna som orsakas av läkemedlet, oavsett om dessa funktioner är normala eller har modifierats på experimentell väg.

Dessa studier skall planeras utifrån två klart skilda utgångspunkter.

För det första skall de verkningar som den rekommenderade terapeutiska användningen grundar sig på beskrivas på ett tillfredsställande sätt. Resultaten skall uttryckas kvantitativt med användning t.ex. av dos-effektkurvor, tid-ef- fektkurvor etc. och om möjligt i jämförelse med data som hänför sig till en substans med känd effekt. När effekten anges vara starkare skall skillnaden påvisas och styrkas med säkerhetsmarginal.

För det andra skall den ansvarige forskaren lägga fram en allmän farmakologisk karakteristik av substansen med särskild hänsyn till biverkningar. I allmänhet skall de fysiologiska huvudfunktionerna undersökas. Dessa undersök- ningar måste göras mer ingående allt eftersom de doser som framkallar biverkningar närmar sig dem som krävs för att uppnå de huvudsakliga effekter som ligger till grund för den föreslagna användningen.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/113

Försökstekniken skall, om det inte är fråga om standardprocedurer, beskrivas tillräckligt ingående för att kunna upprepas och den ansvarige forskaren måste styrka dess tillämplighet. De experimentella resultaten skall läggas fram på ett överskådligt sätt, och statistisk signifikans skall anges när detta är relevant.

Om inte goda skäl för motsatsen kan anföras skall en undersökning göras för att fastställa om upprepad tillförsel av substansen medför någon kvantitativ förändring av effekterna.

Undersökningar av aktiva substanser i kombination kan vara berättigade att göra antingen på farmakologiska grunder eller på grund av angiven terapeutisk effekt.

I det första fallet skall den farmakodynamiska studien påvisa interaktioner som skulle kunna göra kombinationen av värde vid terapeutisk användning.

I det senare fallet, när man eftersträvar ett vetenskapligt berättigande för kombinationen genom terapeutiska för- sök, skall det av undersökningen framgå om de effekter som förväntas från kombinationen kan påvisas hos djur och betydelsen av eventuella biverkningar skall åtminstone undersökas.

Om det i kombinationen ingår en ny aktiv substans måste denna tidigare ha undersökts ingående.

G.Farmakokinetik

Med farmakokinetik avses studiet av de förändringar den aktiva substansen genomgår i organismen, vilket innefat- tar studiet av substansens absorption, distribution, omvandling i kroppen och utsöndring.

Studiet av dessa olika faser kan utföras med hjälp av såväl fysikaliska, kemiska som biologiska metoder och genom observation av den farmakodynamiska aktivitet som substansen besitter.

Uppgifter om distribution och elimination (dvs. omvandling i kroppen och utsöndring) skall vara obligatoriska i samtliga fall där man måste ha tillgång till sådana data för att fastställa doseringen hos människor och i fråga om kemoterapeutiska substanser (antibiotika etc.) och substanser vilkas användning betingas av att de saknar farmako- dynamiska effekter (t.ex. många diagnostika etc.).

Farmakokinetisk undersökning av farmakologiskt aktiva substanser är nödvändig.

I fråga om nya kombinationer av kända substanser som har undersökts enligt föreskrifterna i detta direktiv kan farmakokinetiska studier utelämnas om toxicitetsstudierna och de kliniska försöken motiverar detta.

H.Lokal tolerans

Syftet med studier av lokal tolerans är att säkerställa att läkemedel (såväl aktiva substanser som hjälpämnen) kan fördras av de områden av kroppen som kan komma i kontakt med läkemedlen till följd av att de administreras vid klinisk användning. Uppläggningen av försöken skall vara sådan att eventuella mekaniska effekter vid admini- streringen och de rent fysikalisk-kemiska verkningar som produkterna kan ha kan särskiljas från toxikologiska och farmakodynamiska effekter.

I.Väletablerad medicinsk användning

Följande särskilda regler skall tillämpas när man i enlighet med artikel 10.1 a ii vill styrka att användningen av beståndsdelarna i en medicinsk produkt är väletablerad med en godtagbar säkerhetsnivå:

a)Indikatorer på att den medicinska användningen av beståndsdelarna i en medicinsk produkt är ”väletablerad” är den tid under vilken de olika beståndsdelarna har använts, kvantitativa uppgifter om deras användning, gra- den av vetenskapligt intresse för deras användning (såsom den återspeglas i publicerad vetenskaplig litteratur) och den vetenskapliga bedömningens samstämmighet. Det kan därför krävas olika tidsperioder för att styrka att det rör sig om beståndsdelar med ”väletablerad användning”. Under alla omständigheter får den tidsperiod som krävs för att användningen av en beståndsdel i en medicinsk produkt skall anses vara väletablerad inte vara kortare än tio år från och med att den första systematiska användningen av beståndsdelen inom gemen- skapen dokumenterats.

L 311/114	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

b)De upplysningar som den sökande lämnar bör täcka alla frågor rörande säkerhetsbedömningen och måste omfatta eller hänvisa till en artikel i den relevanta litteraturen, med hänsyn tagen till undersökningar som genomförs innan och efter det att produkten släppts ut på marknaden, och publicerad vetenskaplig litteratur om de erfarenheter som gjorts i form av epidemiologiska undersökningar, framför allt jämförande epidemiolo- giska undersökningar. Alla upplysningar bör lämnas, oberoende av om de gagnar ansökan eller ej.

c)Om vissa uppgifter saknas, måste detta påpekas särskilt. Dessutom måste man motivera varför man anser sig kunna styrka en godtagbar säkerhetsnivå trots att vissa undersökningar saknas.

d)I expertrapporten måste det finnas en förklaring om att inlämnade uppgifter som rör en annan produkt än den som skall släppas ut på marknaden är relevanta. Det måste göras en bedömning av huruvida den under- sökta produkten trots förekommande skillnader kan anses likna den produkt som kommer att beviljas försälj- ningstillstånd.

e)Erfarenheterna av sådana produkter som redan släppts ut på marknaden och som innehåller samma bestånds- delar har stor betydelse, varför de sökande bör ägna detta särskild uppmärksamhet.

DEL 4

KLINISK DOKUMENTATION

De uppgifter och den dokumentation som åtföljer ansökan om godkännande enligt artikel 8.3 i och artikel 10.1 skall lämnas enligt bestämmelserna nedan.

Med klinisk prövning avses varje systematisk studie av läkemedels effekt på människor, såväl patienter som frivilliga för- sökspersoner, i syfte att upptäcka eller bekräfta effekterna hos läkemedel som är föremål för undersökning och/eller att identifiera eventuella biverkningar av dem och/eller att studera deras absorption, distribution, metabolism och utsönd- ring så att man kan säkerställa läkemedlens effekt och oskadlighet.

Bedömningen av en ansökan om godkännande för försäljning skall grundas på kliniska prövningar som även innefattar kliniskt-farmakologiska prövningar som är avsedda att fastställa läkemedlets effekt och oskadlighet vid normal använd- ning med beaktande av de terapeutiska indikationerna för användning på människa. Terapeutiska fördelar måste över- väga i förhållande till potentiella risker.

A.Allmänna krav

De kliniska uppgifter som skall lämnas enligt artikel 8.3 i och artikel 10.1 måste göra det möjligt att på tillräckligt goda grunder och med vetenskapligt giltiga skäl ta ställning till om läkemedlet uppfyller kriterierna för att ett god- kännande för försäljning skall kunna beviljas. Följaktligen är det ett oeftergivligt krav att resultaten meddelas av samtliga kliniska prövningar, såväl de som är gynnsamma för läkemedlet som de som är ogynnsamma.

Kliniska prövningar måste alltid föregås av tillräckliga farmakologiska och toxikologiska undersökningar som har utförts på djur enligt kraven i del 3 av denna bilaga. Försöksledaren måste göra sig förtrogen med de slutsatser som har dragits av de farmakologiska och toxikologiska undersökningarna och därför måste den sökande förse honom åtminstone med en försöksledarbroschyr som består av alla uppgifter av betydelse som är kända innan den kliniska prövningen inleds och som innefattar kemiska, farmaceutiska och biologiska uppgifter, toxikologiska, farmakokinetiska och farmakodynamiska uppgifter för djur och resultat av tidigare kliniska prövningar tillsam- mans med de uppgifter som behövs för att motivera den föreslagna prövningens art, omfattning och längd. Full- ständiga farmakologiska och toxikologiska rapporter skall finnas tillgängliga vid anfordran. Beträffande material av animaliskt ursprung eller från människa skall alla tillgängliga medel utnyttjas för att säkerställa att materialet skyd- das mot smittämnen innan prövningen inleds.

B.Utförande av prövningarna

1.God klinisk sed

1.1Alla skeden i den kliniska undersökningen, inklusive studier av biotillgänglighet och bioekvivalens, skall utformas, genomföras och rapporteras enligt god klinisk sed.

1.2Alla kliniska prövningar skall utföras enligt de etiska principer som har fastlagts i den gällande, reviderade upp- lagan av Helsingforsdeklarationen. I princip skall varje försöksperson lämna sitt medgivande av fri vilja och med full kännedom om förhållandena vid prövningen och detta skall dokumenteras.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/115

Den som bekostar prövningen och/eller försöksledaren skall lämna prövningsplan, (inklusive statistisk upplägg- ning) uppgift om metoder och dokumentation till den etiska kommitté som är närmast ansvarig för yttrande. Prövningen får inte inledas innan ett skriftligt yttrande från denna kommitté har mottagits.

1.3I förväg upprättade förfaranden, som skall presenteras skriftligt i systematisk form, skall krävas för organisation, genomförande, insamling av uppgifter, dokumentation och verifikation vid den kliniska prövningen.

1.4I fråga om radioaktiva läkemedel skall kliniska prövningar utföras med en läkare som har behörighet att använda radionuklider i medicinskt syfte som ansvarig för prövningen.

2.Arkivering

Innehavaren av godkännandet för försäljning skall vidta åtgärder för arkivering av dokumentationen.

a)Försöksledaren skall se till att koderna för identifiering av patienterna bevaras under minst 15 år efter det att prövningen har slutförts eller avbrutits.

b)Patientjournaler och andra källuppgifter skall bevaras under den längsta tid som tillåts av sjukhuset, institutio- nen eller den privata praktiken.

c)Den som bekostar prövningen eller annan person som är i besittning av uppgifterna skall bevara all annan dokumentation som rör prövningen under hela den tid som läkemedlet är godkänt. I denna information skall följande ingå:

—Försöksplan, inklusive resonerande förklaring, mål och statistisk uppläggning och metod som gäller pröv- ningen, tillsammans med de betingelser under vilka den genomfördes och leddes och uppgifter om det läkemedel som undersöktes, referensläkemedlet och/eller det placebopreparat som användes.

—Standardförfaranden vid genomförandet.

—Alla skriftliga yttranden om försöksplan och metoder.

—Försöksledarens broschyr.

—Formulär med fallstudier för varje försöksperson.

—Slutrapport.

—Granskningsintyg, om sådant (eller sådana) finns.

d)Den som bekostar prövningen eller den följande ägaren skall bevara slutrapporten i fem år efter det att läke- medlet har upphört att vara godkänt.

Varje förändring av äganderätten till uppgifterna skall dokumenteras skriftligt.

Samtliga uppgifter och dokument skall på begäran göras tillgängliga för ansvariga myndigheter.

C.Redovisning av resultaten

1.Uppgifterna om varje klinisk prövning måste vara tillräckligt detaljerade för att möjliggöra en objektiv bedömning:

—Försöksplan, inklusive resonerande förklaring, mål och statistisk uppläggning och metod som gäller prövning- en, tillsammans med de betingelser under vilka den genomfördes och leddes och uppgifter om det läkemedel som användes vid undersökningen.

—Granskningsintyg, om sådant (eller sådana) finns.

—En förteckning över försöksledarna som samtliga skall uppge namn, adress, uppdrag, kvalifikationer och kli- niska uppgifter samt ange var prövningen utfördes och sammanställa uppgifter individuellt för varje patient inklusive formulär för fallbeskrivning för varje försöksperson.

—Slutrapporten, undertecknad av försöksledaren och, vid prövning på flera centra, av samtliga försöksledare eller den samordnande (ansvarige) försöksledaren.

2.De uppgifter om de kliniska prövningarna som avses ovan skall lämnas till de behöriga myndigheterna. Den sökande kan dock efter överenskommelse med de behöriga myndigheterna utelämna en del av dessa upplysningar. På begäran skall fullständig dokumentation lämnas utan dröjsmål.

L 311/116	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

3.De kliniska observationerna skall sammanfattas för varje prövning med uppgift om följande:

a)Antal patienter som har behandlats med uppgift om kön.

b)Urvalsprinciper och åldersfördelning för de patientgrupper som har undersökts och för kontrollgrupperna de jämförande prövningarna.

c)Antal patienter som har skilts från prövningarna i förtid och orsakerna till detta.

d)Om kontrollerade prövningar utfördes under ovannämnda betingelser, uppgift om kontrollgruppen

—inte fick någon behandling,

—fick ett placebopreparat,

—fick ett annat läkemedel med känd verkan,

—fick en annan behandling än läkemedelsterapi.

e)De iakttagna biverkningarnas frekvens.

f)Uppgifter om patienter som kan vara utsatta för ökad risk, t.ex. äldre, barn, kvinnor som är havande eller har menstruation, eller patienter vilkas fysiologiska eller patologiska tillstånd kräver särskild uppmärksamhet.

g)Parametrar eller utvärderingskriterier för effekten och resultaten uttryckta med dessa parametrar.

h)En statistisk utvärdering av resultaten om detta är befogat med hänsyn till prövningarnas utformning och de variabler som ingår.

4.Den för prövningen ansvarige klinikern skall i de allmänna slutsatserna, som kan dras av de experimentella data, avge ett utlåtande om läkemedlets säkerhet under normala användningsbetingelser, dess kompatibilitet tolerans och effekt samt all information av värde vad beträffar indikationer och kontraindikationer, dosering och behand- lingens genomsnittliga varaktighet tillsammans med eventuella särskilda försiktighetsmått som bör iakttas under behandlingen och de kliniska symptomen vid överdosering. Vid rapportering av resultat av en studie som har utförts vid flera centra skall den ansvarige försöksledaren i sin sammanfattning ge ett utlåtande om det undersökta läkemedlets säkerhet och effekt på samtliga centras vägnar.

5.Dessutom skall den för prövningen ansvarige klinikern alltid meddela sina iakttagelser i fråga om

a)tecken på vanebildning, tillvänjning eller svårigheter vid utsättande,

b)eventuella interaktioner som har observerats med andra läkemedel som har givits samtidigt,

c)vilka kriterier som har legat till grund för att utesluta patienter från prövningen,

d)eventuella dödsfall som har inträffat under prövningen eller uppföljningsperioden.

6.Uppgifter om en ny kombination av läkemedelssubstanser måste vara identiska med dem som krävs för ett nytt läkemedel och måste styrka kombinationens säkerhet och effekt.

7.Om uppgifter utelämnas helt eller delvis måste detta förklaras. Om oväntade resultat uppträder under prövning- arna måste ytterligare prekliniska toxikologiska och farmakologiska undersökningar företas och granskas.

Om läkemedlet är avsett för långvarig användning skall uppgifter ges om eventuella förändringar av den farmako- logiska verkan efter upprepad administrering samtidigt som en dosering vid långvarigt bruk upprättas.

D.Klinisk farmakologi

1.Farmakodynamik

Den farmakodynamiska verkan som har samband med effekten skall visas med uppgift om

—förhållandet dos-respons och tidsförloppet för detta,

—motivering av doseringen och administreringsbetingelserna,

—om möjligt, verkningsmekanism.

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/117

Den farmakodynamiska verkan som inte har samband med effekten skall beskrivas.

Att farmakodynamiska effekter påvisats hos människa skall inte i sig vara tillräckligt för att motivera slutsatser om någon särskild potentiell terapeutisk effekt.

2.Farmakokinetik

Följande farmakokinetiska egenskaper skall beskrivas:

—Absorption (hastighet och omfattning).

—Distribution.

—Metabolism.

—Utsöndring.

Kliniskt betydelsefulla egenskaper skall beskrivas, däribland även de kinetiska uppgifternas samband med dose- ringsregimen särskilt för riskutsatta patienter och skillnader mellan människa och de djurarter som har använts i de prekliniska studierna.

3.Interaktioner

Om läkemedlet normalt skall ges samtidigt med andra läkemedel skall uppgifter lämnas om undersökningar med samtidig administrering som har utförts för att påvisa en eventuell förändring av läkemedlets farmakologiska ver- kan.

Om det finns farmakodynamiska eller farmakokinetiska interaktioner mellan substansen och andra läkemedel eller ämnen som alkohol, koffein, tobak eller nikotin som kan komma att intas samtidigt, eller om sådana interaktioner är sannolika, skall de beskrivas och diskuteras med särskild hänsyn till deras kliniska relevans och deras överens- stämmelse med den uppgift om interaktioner som ingår i den sammanfattning av produktens egenskaper som skall inges enligt artikel 11.5.6.

E.Biotillgänglighet/bioekvivalens

En bedömning av biotillgängligheten måste göras i alla de fall då det är nödvändigt, t.ex. om den terapeutiska dosen ligger nära den toxiska dosen eller när tidigare undersökningar har visat på anomalier som kan sättas i sam- band med farmakodynamiska egenskaper som t.ex. varierande absorption.

Dessutom skall en bedömning av biotillgängligheten göras om det är nödvändigt för att påvisa bioekvivalens för de läkemedel som avses i artikel 10.1 a.

F.Klinisk effekt och säkerhet

1.I allmänhet skall kliniska prövningar utföras som ”kontrollerade kliniska prövningar” och om möjligt göras slump- mässigt. För varje annan uppläggning skall en motivering lämnas. Behandlingen av kontrollgruppen varierar från fall till fall och är också avhängigt av etiska överväganden. Därför kan det i vissa fall vara lämpligare att jämföra ett nytt läkemedels effekt med den som ett etablerat läkemedel med visat terapeutiskt värde har än med en place- boeffekt.

Så långt som det är möjligt, och särskilt i prövningar där läkemedlets effekt är föremål för subjektiv uppskattning, skall åtgärder vidtas för att undvika en partisk bedömning bland annat genom slumpmässighet och blindtester.

2.I planen för prövningen måste en grundlig beskrivning av de statistiska metoder som skall användas ingå samt antalet patienter och grunderna för urvalet (inklusive beräkning av prövningens statistiska värde), den signifikans- nivå som skall tillämpas och en beskrivning av den statistiska enheten. Åtgärderna för att undvika en partisk bedömning, i synnerhet randomiseringsmetoder, skall dokumenteras. Att ett stort antal försökspersoner medtas i en prövning skall inte betraktas som en tillfredsställande ersättning för en korrekt kontrollerad prövning.

3.Kliniska uppgifter som inte är vetenskapligt underbyggda om ett läkemedels effekt eller säkerhet vid normala användningsbetingelser kan inte godtas som tillfredsställande bevisning.

L 311/118	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

4.Värdet av uppgifter om ett läkemedels effekt och säkerhet vid normala användningsbetingelser ökar i betydande utsträckning om dessa uppgifter kommer från flera kompetenta kliniker som arbetar oberoende av varandra.

5.För vacciner och sera är försökspopulationens immunologiska status och ålder samt den lokala epidemiologin av avgörande betydelse och skall kontrolleras under prövningen och beskrivas fullständigt.

För levande försvagade vacciner skall de kliniska prövningarna utformas så att en potentiell överföring av immuni- seringsämnet från vaccinerade till icke-vaccinerade personer kan upptäckas. Om överföring är möjlig skall immu- niseringsämnets genotypiska och fenotypiska stabilitet undersökas.

För vacciner och immunologiska läkemedel skall uppföljningsstudierna även omfatta lämpliga immunologiska undersökningar och i tillämpliga fall analys av antikroppar.

6.De olika prövningarnas relevans för fastställandet av säkerheten och utvärderingsmetodernas giltighet skall diskute- ras i expertrapporten.

7.Alla onormala händelser, även onormala kliniskt biologiska värden, skall redovisas separat och diskuteras, särskilt

—på ett övergripande sätt,

—i förhållande till verkningarnas art, allvarlighetsgrad och kausalitet.

8.En kritisk bedömning av den relativa säkerheten med beaktande av biverkningarna skall göras med hänsyn tagen till

—den sjukdom som skall behandlas,

—andra terapeutiska metoder,

—särskilda egenskaper hos undergrupper av patienter,

—prekliniska uppgifter om toxikologi och farmakologi.

9.Rekommendationer skall utformas för användningsbetingelserna i syfte att minska biverkningarnas frekvens.

G.Dokumentation vid ansökningar i speciella fall

Om den sökande kan visa att han, då det gäller särskilda terapeutiska indikationer, inte har möjlighet att lämna fullständiga uppgifter om effekt och säkerhet vid normala användningsbetingelser, på grund av att

—de indikationer för vilka produkten i fråga är avsedd uppträder så sällan att den sökande inte rimligen kan förväntas kunna tillhandahålla fullständig bevisning,

—den vetenskapliga kunskap som har uppnåtts vid ansökningstillfället inte medger fullständiga upplysningar, eller

—det skulle strida mot allmänt vedertagna medicinskt-etiska principer att insamla sådana uppgifter

kan godkännande för försäljning beviljas på följande villkor:

a)Den sökande fullgör en fastställd undersökningsserie inom en period som har fastställts av den behöriga myn- digheten och resultaten av dessa studier ligger till grund för en förnyad bedömning av förhållandet mellan värdet av och riskerna med läkemedlet.

b)Läkemedlet i fråga kan göras receptbelagt och i vissa fall endast få administreras under sträng medicinsk kon- troll, eventuellt på sjukhus och beträffande radioaktiva läkemedel av en behörig person.

c)Bipacksedeln och eventuell annan medicinsk information skall fästa den praktiserande läkarens uppmärksam- het på att uppgifterna om läkemedlet i fråga ännu är otillräckliga i vissa angivna avseenden.

28.11.2001		SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/119

H.	Erfarenheter efter att läkemedlet börjat saluföras
1.	Om läkemedlet redan är godkänt i andra länder skall upplysningar lämnas beträffande biverkningar för läkemedlet
	i fråga och för läkemedel som innehåller samma aktiva substans(er), om möjligt med hänsyn till doseringsmäng-
	den. Uppgifter från världsomspännande studier som är av betydelse för bedömningen av läkemedlets säkerhet skall
	samtidigt lämnas.

I detta sammanhang avses med biverkning av läkemedel en verkning som är skadlig och oavsedd och som inträf- far vid doser som normalt används på människa för profylax, diagnos eller sjukdomsbehandling eller för att för- ändra fysiologiska funktioner.

2.I fråga om vacciner som redan är godkända i andra länder skall upplysningar om kontrollen av vaccinerade perso- ner i syfte att utvärdera sjukdomens utbredning hos dem i jämförelse med icke-vaccinerade personer lämnas om sådana finns tillgängliga.

3.För allergener skall responsen vid perioder av ökad exponering för antigener fastställas.

I.Väletablerad medicinsk användning

Följande särskilda regler skall tillämpas när man i enlighet med artikel 10.1 a ii vill styrka att användningen av beståndsdelarna i en medicinsk produkt är väletablerad med erkänd effekt:

b)De upplysningar som den sökande lämnar bör täcka alla frågor rörande effektbedömningen och måste omfatta eller hänvisa till en artikel i den relevanta litteraturen, med hänsyn tagen till undersökningar som genomförs innan och efter det att produkten släppts ut på marknaden, och publicerad vetenskaplig litteratur om de erfarenheter som gjorts i form av epidemiologiska undersökningar, framför allt jämförande epidemiolo- giska undersökningar. Alla upplysningar bör lämnas, oberoende av om de gagnar ansökan eller ej.

c)Om vissa uppgifter saknas, måste detta påpekas särskilt. Dessutom måste man motivera varför man anser sig kunna styrka effekten trots att vissa undersökningar saknas.

e)Erfarenheterna av sådana produkter som redan släppts ut på marknaden och som innehåller samma bestånds- delar har stor betydelse, varför de sökande bör ägna detta särskild uppmärksamhet.

L 311/120	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	28.11.2001

BILAGA II

DEL A

Upphävda direktiv och senare ändringar (hänvisningar i artikel 128)

Rådets direktiv 65/65/EEG (EGT 22, 9.2.1965, s. 369/65).

Rådets direktiv 66/454/EEG (EGT 144, 5.8.1966, s. 2658/66).

Rådets direktiv 75/319/EEG (EGT L 147, 9.6.1975, s. 13).

Rådets direktiv 83/570/EEG (EGT L 332, 28.11.1983, s. 1).

Rådets direktiv 87/21/EEG (EGT L 15, 17.1.1987, s. 36).

Rådets direktiv 89/341/EEG (EGT L 142, 25.5.1989, s. 11).

Rådets direktiv 92/27/EEG (EGT L 113, 30.4.1992, s. 8).

Rådets direktiv 93/39/EEG (EGT L 214, 24.8.1993, s. 22).

Rådets direktiv 75/318/EEG (EGT L 147, 9.6.1975, s. 1).

Rådets direktiv 83/570/EEG.

Rådets direktiv 87/19/EEG (EGT L 15, 17.1.1987, s. 31).

Rådets direktiv 89/341/EEG.

Kommissionens direktiv 91/507/EEG (EGT L 270, 26.9.1991, s. 32).

Rådets direktiv 93/39/EEG.

Kommissionens direktiv 1999/82/EG (EGT L 243, 15.9.1999, s. 7)

Kommissionens direktiv 1999/83/EG (EGT L 243, 15.9.1999, s. 9)

Rådets direktiv 75/319/EEG.

Rådets direktiv 78/420/EEG (EGT L 123, 11.5.1978, s. 26).

Rådets direktiv 83/570/EEG.

Rådets direktiv 89/341/EEG.

Rådets direktiv 92/27/EEG.

Rådets direktiv 93/39/EEG.

Kommissionens direktiv 2000/38/EG (EGT L 139, 10.6.2000, s. 28)

Rådets direktiv 89/342/EEG (EGT L 142, 25.5.1989, s. 14).

Rådets direktiv 89/343/EEG (EGT L 142, 25.5.1989, s. 16).

Rådets direktiv 89/381/EEG (EGT L 181, 28.6.1989, s. 44).

Rådets direktiv 92/25/EEG (EGT L 113, 30.4.1992, s. 1).

Rådets direktiv 92/26/EEG (EGT L 113, 30.4.1992, s. 5).

Rådets direktiv 92/27/EEG.

Rådets direktiv 92/28/EEG (EGT L 113, 30.4.1992, s. 13).

Rådets direktiv 92/73/EEG (EGT L 297, 13.10.1992, s. 8).

28.11.2001	SV	Europeiska gemenskapernas officiella tidning	L 311/121

DEL B

Tidsgränser för genomförande i nationell lagstiftning (hänvisningar i artikel 128)

	Direktiv	Tidsgräns för genomförande

Direktiv 65/65/EEG		31 december 1966
Direktiv 66/454/EEG		—
Direktiv 75/318/EEG		21 november 1976
Direktiv 75/319/EEG		21 november 1976
Direktiv 78/420/EEG		—
Direktiv 83/570/EEG		31 oktober 1985
Direktiv 87/19/EEG		1 juli 1987
Direktiv 87/21/EEG		1 juli 1987
		1 januari 1992 (1)
Direktiv 89/341/EEG		1 januari 1992
Direktiv 89/342/EEG		1 januari 1992
Direktiv 89/343/EEG		1 januari 1992
Direktiv 89/381/EEG		1 januari 1992
Direktiv 91/507/EEG		1 januari 1992 (2)
		1 januari 1995 (3)
Direktiv 92/25/EEG		1 januari 1993
Direktiv 92/26/EEG		1 januari 1993
Direktiv 92/27/EEG		1 januari 1993
Direktiv 92/28/EEG		1 januari 1993
Direktiv 92/73/EEG		31 december 1993
Direktiv 93/39/EEG		1 januari 1994 (4)
		1 januari 1998 (5)
Direktiv 1999/82/EG		1 januari 2000
Direktiv 1999/83/EG		1 mars 2000
Direktiv 2000/38/EG		5 december 2001

(1)	Tidsgräns för genomförande i Grekland, Spanien och Portugal.
(2)	Med undantag av del 2 avsnitt 2A punkt 3.3 i bilagan.
(3)	Tidsgräns för genomförande av del 2 avsnitt 2A punkt 3.3 i bilagan.
(4)	Med undantag av artikel 1.6.
(5)	Tidsgräns för genomförande av artikel 1.7.

BILAGA III

JÄMFÖRELSETABELL

detta dir	65/65/EEG	75/318/EEG	75/319/EEG	89/342/EEG	89/343/EEG	89/381/EEG	92/25/EEG	92/26/EEG	92/27/EEG	92/28/EEG	92/73/EEG

art 1.1–1.3	art 1.1–1.3

art 1.4			bilaga	art 1.1 och 1.2

art 1.5											art 1

art 1.6–1.9					art 1.2

art 1.10						art 1.1

art 1.11–1.16			art 29b st 1

art 1.17 och							art 1.2
1.18

art 1.19								art 1.2 andra
								meningen

art 1.20–1.26									art 1.2

art 1.27			art 8 st 1

art 1.28			art 10.1

art 2	art 2.1

art 3.1–3.2	art 1.4–1.5
	art 2.3 1:a
	streck

art 3.3–3.4	art 2.3 2:a–3:e
	streck

art 3.5					art 1.1

art 3.6						art 1.2

art 4.1					art 1.3

art 4.2						art 1.3

311/122 L

tidning officiella gemenskapernas Europeiska

2001.11.28

art 4.3	art 3 st 2

art 4.4	art 6

art 5	art 2.4

art 6.1	art 3 st 1

art 6.2					art 2 1:a
					meningen

art 7					art 2 2:a
					meningen

art 8.1–8.2	art 4 st 1–2

art 8.3 a–8.3 e)	art 4 st 3 punkt	art 1 st 1
	1–5

art 8.3 f–8.3 i)	art 4 st 3 punkt
	6–8.1

art 8.3 j–8.3 l)	art 4 st 9–11

art 9					art 3

art 10.1	art 4 st 3 punkt
	8.2

art 10.2		art 1 st 2

art 11.1–11.5.3	art 4a.1–1.5.3

art 11.5.4	art 4a.5.4			art 3

art 11.5.5–6.4	art
	4a.5.5–4a.6.4

art 11.6.5	art 4a.6.6

art 11.7	art 4a.6.5

art 11.8–11.9					art 4

art 12.1			art 1

SV 2001.11.28

tidning officiella gemenskapernas Europeiska

311/123 L

detta dir

65/65/EEG

75/318/EEG

75/319/EEG

89/342/EEG

89/343/EEG

89/381/EEG

92/25/EEG

92/26/EEG

92/27/EEG

92/28/EEG

92/73/EEG

311/124

art 12.2 och 3

art 2

art 13

art 6.1 och 2

art 14.1–14.2

art 7.1 och 7.4

art 14.3

art 4 st 2

art 15

art 8

art 16

art 9

art 17

art 7

art 18

art 7a

art 19

art 4

Europeiska

art 20

art 5

art 21

art 4b

art 22

art 10.2

gemenskapernas

art 23

art 9a

art 24

art 10.1

art 25

art 9

officiella

art 26

art 5

art 27

art 8

tidning

art 28.1

art 9.3

art 28.2

art 9.1

art 28.3

art 9.2

art 28.4

art 9.4

art 29

art 10

art 30

art 11

art 31

art 12

art 32

art 13

art 33

art 14.1

.28

art 34

art 14.2–14.4

.11

art 35

art 15

2001

art 36

art 15a

.28

.11

art 37

art 15b

2001

art 38

art 15c

art 39

art 14.5

art 40

art 16

art 41

art 17

art 42

art 18

art 43

art 20.1

art 44

art 20.2

art 45

art 20.3

Europeiska

art 46

art 19

art 47

art 19a

art 48

art 21

gemenskapernas

art 49

art 23

art 50

art 24

art 51.1–51.2

art 22.1

art 51.3

art 22.2

officiella

art 52

art 25

art 53

art 3

tidning

art 54

art 2.1

art 55

art 3

art 56

art 4.1

art 57

art 5.2

art 58

art 6

art 59

art 7.1–7.2

art 60

art 5.1 och art

art 61

art 10.1–10.4

art 62

art 2.2 och

311/125

art 7.3

detta dir

65/65/EEG

75/318/EEG

75/319/EEG

89/342/EEG

89/343/EEG

89/381/EEG

92/25/EEG

92/26/EEG

92/27/EEG

92/28/EEG

92/73/EEG

311/126

art 63.1

art 4.2

art 63.2

art 8

art 63.3

art 10.5

art 64

art 11.1

art 65

art 12

art 66

art 5

art 67

art 6.1

art 68

art 2.2

art 69

art 7.2–7.3

Europeiska

art 70

art 2

art 71

art 3

art 72

art 4

gemenskapernas

art 73

art 5.1

art 74

art 5.2

art 75

art 6.2

art 76

art 2

officiella

art 77

art 3

art 78

art 4.1

tidning

art 79

art 5

art 80

art 6

art 81

art 7

art 82

art 8

art 83

art 9

art 84

art 10

art 85

art 9

art 86

art 1.3–1.4

.28

art 87

art 2

.11

art 88

art 3.1–3.6 för-

2001

sta meningen

art 89

art 4

.28

.11

art 90

art 5

2001

art 91

art 6

art 92

art 7

art 93

art 8

art 94

art 9

art 95

art 10

art 96

art 11

art 97.1–97.4

art 12.1–12.2

Europeiska

art 97.5

art 12.4

art 98

art 13

art 99

art 14

gemenskapernas

art 100

art 6.3

art 101

art 29e

art 102

art 29a

officiella

art 103

art 29c

art 104

art 29d

tidning

art 105

art 29f

art 106.1

art 29g

art 106.2

art 29b st 2

art 107

art 29h

art 108

art 29i

art 109

art 3.1–3.3

art 110

art 3.4

art 111.1

art 26 st 1 och

art 111.2

art 4.1

311/127

art 111.3

art 26 st 3

detta dir

65/65/EEG

75/318/EEG

75/319/EEG

89/342/EEG

89/343/EEG

89/381/EEG

92/25/EEG

92/26/EEG

92/27/EEG

92/28/EEG

92/73/EEG

311/128

art 112

art 8

art 27

art 113

art 4.2

art 114.1

art 4.3

art 114.2

art 4.3

art 115

art 4.1

art 116

art 11

art 117

art 28

art 118

art 29

art 119

art 4 st 1

art 120

art 2a st 1

Europeiska

art 121

art 2b

art 37a

art 122

art 30

art 123

art 33

gemenskapernas

art 124

art 5

art 125

art 12

art 31

art 4.2

art 11.2

art 12.3

art 126 st 1

art 21

officiella

art 126 st 2

art 32

art 127

art 28a

art 128

—

tidning

art 129

—

art 130

—

bilaga I

bilaga

bilaga II

—

bilaga III

—

2001.11.28

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/85

EUROPAPARLAMENTETS OCH RÅDETS DIREKTIV 2004/24/EG

av den 31 mars 2004

om ändring, avseende traditionella växtbaserade läkemedel, av direktiv 2001/83/EG om upprät- tande av gemenskapsregler för humanläkemedel

EUROPAPARLAMENTET OCH EUROPEISKA UNIONENS RÅD HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV

med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska gemenskapen, särskilt artikel 95 i detta,

med beaktande av kommissionens förslag (1),

med beaktande av Europeiska ekonomiska och sociala kommit- téns yttrande (2),

i enlighet med det förfarande som föreskrivs i artikel 251 i fördraget (3), och

av följande skäl:

(1)Enligt Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG (4) skall ansökningar om godkännande för försäljning av ett läkemedel åtföljas av handlingar med uppgifter och dokumentation om resultaten av i synner- het fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska undersökningar, farmakologiska och toxikologiska un- dersökningar samt kliniska prövningar av produkten som styrker dess kvalitet, säkerhet och effekt.

(2)Om sökanden genom detaljerade hänvisningar till publi- cerad vetenskaplig litteratur kan styrka att beståndsdelen eller beståndsdelarna i läkemedlet har en väletablerad medicinsk användning med erkänd effekt och godtagbar säkerhetsnivå i den mening som avses i definitionen i direktiv 2001/83/EG, bör tillhandahållande av resultat av prekliniska undersökningar eller kliniska prövningar inte krävas.

(3)Ett stort antal läkemedel uppfyller inte kraven på väle- tablerad medicinsk användning med erkänd effekt och

(1) EGT C 126 E, 28.5.2002, s. 263. (2) EUT C 61, 14.3.2003, s. 9.

(3) Europaparlamentets yttrande av den 21 november 2002 (EUT C 25 E, 29.1.2004, s. 222), rådets gemensamma ståndpunkt av den 4 november 2003 (EUT C 305 E, 16.12.2003, s. 52), Europaparla- mentets ståndpunkt av den 17 december 2003 (ännu ej offentlig- gjord i EUT) och rådets beslut av den 11 mars 2004.

(4) EGT L 311, 28.11.2001, s. 67. Direktivet senast ändrat genom kommissionens direktiv 2003/63/EG (EUT L 159, 27.6.2003, s. 46).

godtagbar säkerhetsnivå, trots att de har en lång tradi- tion, och kan därför inte erhålla ett godkännande för försäljning. Medlemsstaterna har antagit olika förfaran- den och bestämmelser för att behålla dessa produkter på marknaden. De nuvarande skillnaderna mellan medlems- staternas bestämmelser kan utgöra ett hinder för han- deln med traditionella läkemedel i gemenskapen och leda till diskriminering och snedvridning av konkurren- sen mellan tillverkare av dessa produkter. Dessa skill- nader kan också påverka skyddet av folkhälsan eftersom det för närvarande inte alltid ges erforderliga garantier beträffande kvalitet, säkerhet och effekt.

(4)Med tanke på dessa läkemedels särskilda egenskaper, i synnerhet deras långa tradition, är det önskvärt att ett särskilt, förenklat registreringsförfarande inrättas för vissa traditionella läkemedel. Detta förenklade förfarande bör emellertid endast få användas när ett godkännande för försäljning inte kan erhållas enligt direktiv 2001/83/EG, i synnerhet därför att det saknas tillräcklig publicerad vetenskaplig litteratur som styrker en väle- tablerad medicinsk användning med erkänd effekt och godtagbar säkerhetsnivå. Förfarandet bör inte heller till- lämpas på homeopatiska läkemedel som kan beviljas försäljningstillstånd eller registreras enligt direktiv 2001/83/EG.

(5)Läkemedlens långa tradition gör att behovet av kliniska prövningar kan minskas, under förutsättning att läke- medlets effekt förefaller rimlig på grundval av långvarig användning och erfarenhet. Det förefaller inte nödvän- digt att utföra prekliniska undersökningar om det ut- ifrån uppgifter om läkemedlets traditionella användning går att fastställa att det inte är skadligt när det används på angivet sätt. Även om läkemedlet har lång tradition utesluter emellertid inte detta möjligheten att produkten kan vara förknippad med säkerhetsrisker, och de behö- riga myndigheterna bör därför ha rätt att begära in alla uppgifter som de anser vara nödvändiga för en bedöm- ning av läkemedlets säkerhet. Läkemedlets kvalitet är oberoende av dess traditionella användning, och något undantag bör därför inte göras när det gäller erforder- liga fysikalisk-kemiska, biologiska och mikrobiologiska undersökningar. Läkemedlen bör följa kvalitetsnormerna i de berörda monografierna i Europeiska farmakopén eller i en medlemsstats farmakopé.

(6)Det stora flertalet läkemedel som använts under en till- räckligt lång och sammanhängande period är baserade på växtmaterial. Det förefaller därför lämpligt att i ett första skede begränsa det förenklade registreringsför- farandets räckvidd till traditionella växtbaserade läkeme- del.

L 136/86	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

(7)Det förenklade registreringsförfarandet bör endast få till- lämpas när det växtbaserade läkemedlet har haft en me- dicinsk användning i gemenskapen under tillräckligt lång tid. Medicinsk användning utanför gemenskapen bör beaktas endast om läkemedlet har använts i gemen- skapen under viss tid. Om det endast finns begränsade belägg för användning inom gemenskapen, är det nöd- vändigt att göra en noggrann bedömning av giltighet och relevans hos uppgifter om dess användning utanför gemenskapen.

(8)För att registreringen av vissa traditionella växtbaserade läkemedel ytterligare skall förenklas och harmonise- ringen ökas bör det finnas möjlighet att upprätta en gemenskapsförteckning över växtbaserade material som uppfyller vissa kriterier, till exempel att materialet i fråga har haft medicinsk användning under tillräckligt lång tid, och följaktligen inte anses vara skadligt vid normal användning.

(9)Med tanke på de växtbaserade läkemedlens särskilda egenskaper bör en kommitté för växtbaserade läkemedel bildas inom den europeiska läkemedelsmyndighet som inrättats genom rådets förordning (EEG) nr 2309/93 (1) (nedan kallad ”läkemedelsmyndigheten”). Kommittén bör utföra sådana uppgifter som avser förenklad registrering och godkännande av läkemedel i enlighet med detta direktiv. Dess uppgifter bör särskilt omfatta utarbetande av gemenskapsmonografier över växtbaserade läkemedel som är av betydelse för registrering och godkännande av växtbaserade läkemedel. Kommittén bör vara samman- satt av experter på området växtbaserade läkemedel.

(10)Det är viktigt att säkerställa full samstämmighet mellan den nya kommittén och den kommitté för humanläke- medel som redan finns inom läkemedelsmyndigheten.

(11)I syfte att främja en harmonisering bör medlemsstaterna erkänna registreringar av traditionella växtbaserade läke- medel som beviljats av en annan medlemsstat på grund- val av gemenskapsmonografier över växtbaserade läke- medel eller läkemedel som består av växtbaserade mate- rial eller beredningar eller kombinationer av dessa enligt en förteckning som skall upprättas. När det gäller andra produkter bör medlemsstaterna ta vederbörlig hänsyn till sådana registreringar.

(12)Genom detta direktiv kan växtbaserade produkter som inte är läkemedel och som uppfyller kriterierna i livs- medelslagstiftningen omfattas av gemenskapens livs- medelslagstiftning.

(1) EGT L 214, 24.8.1993, s. 1. Förordningen senast ändrad genom förordning (EG) nr 1647/2003 (EUT L 245, 29.9.2003, s. 19).

(13)Kommissionen bör för Europaparlamentet och rådet lägga fram en rapport om tillämpningen av kapitlet om traditionella växtbaserade läkemedel, som inkluderar en bedömning av huruvida det är möjligt att utsträcka registrering av läkemedel med traditionell användning till andra kategorier av läkemedel.

(14)Direktiv 2001/83/EG bör därför ändras i enlighet där- med.

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.

Artikel 1

Direktiv 2001/83/EG ändras härmed på följande sätt:

1) I artikel 1 skall följande punkter läggas till:

”29. traditionellt växtbaserat läkemedel:

ett växtbaserat läkemedel som uppfyller kraven i artikel 16a.1.

30.växtbaserat läkemedel:

varje läkemedel som innehåller uteslutande ett eller flera växtbaserade material eller en eller flera växtbase- rade beredningar som verksamma beståndsdelar eller ett eller flera sådana material i kombination med en eller flera sådana beredningar.

31.växtbaserade material:

alla i huvudsak hela, sönderdelade eller sönderskurna växter, växtdelar, alger, svampar eller lavar i obearbe- tad och vanligen torkad form, men ibland också färska. Termen omfattar även vissa exudat som inte har ge- nomgått någon särskild behandling. Växtbaserade ma- terial definieras genom den växtdel som används och det botaniska namnet anges enligt det binomiala sys- temet (släkte, art, varietet och auktorsbeteckning).

32.växtbaserade beredningar:

beredningar som erhålls genom att växtdroger genom- går behandlingar som extraktion, destillation, press- ning, fraktionering, rening, koncentrering eller jäsning. Termen omfattar finfördelade eller pulvriserade växt- material, tinkturer, extrakt, eteriska oljor, pressad saft och bearbetade exudat.”

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/87

2)Följande kapitel skall införas i avdelning III:

”KAPITEL 2a

Särskilda bestämmelser avseende traditionella växtbase- rade läkemedel

Artikel 16a

1. Ett förenklat registreringsförfarande (nedan kallat ’re- gistrering som traditionellt använt läkemedel’) inrättas här- med för växtbaserade läkemedel som uppfyller samtliga ne- dan angivna kriterier:

a)De har endast indikationer som är lämpliga för traditio- nella växtbaserade läkemedel, vars sammansättning och ändamål är avsedda och utformade för att användas utan läkares överinseende av diagnos eller ordination eller övervakning av behandlingen.

b)Dessa läkemedel får endast tillföras i viss styrka och dosering.

c)De är preparat avsedda för peroralt intag, utvärtes bruk och/eller inhalation.

d)Den tidsperiod under vilken de i enlighet med artikel 16c.1 c har haft traditionell användning har förflutit.

e)Det finns tillräckliga uppgifter om läkemedlens traditio- nella användning; i synnerhet är det styrkt att medlen inte är skadliga när de används på angivet sätt, och deras farmakologiska verkningar eller effekt förefaller rimliga på grundval av långvarig användning och erfarenhet.

2.Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 1.30 skall förekomst i det växtbaserade läkemedlet av vitaminer eller mineraler vars säkerhet är väldokumenterad inte för- hindra registrering av läkemedlet enligt punkt 1, under för- utsättning att deras verkningar understöder de aktiva växt- baserade beståndsdelarnas vad avser de angivna indikatio- nerna.

3.I de fall då behöriga myndigheter bedömer att ett traditionellt växtbaserat läkemedel uppfyller kriterierna för godkännande i enlighet med artikel 6 eller registrering enligt artikel 14 skall dock inte bestämmelserna i detta kapitel gälla.

Artikel 16b

1. Sökanden och registreringsinnehavaren skall vara etablerade i gemenskapen.

2. För registrering av läkemedlet som traditionellt använt läkemedel skall sökanden lämna in en ansökan till den be- höriga myndigheten i den berörda medlemsstaten.

Artikel 16c

1.Ansökan skall omfatta följande:

a)Uppgifter och dokumentation

i)som avses i artikel 8.3 a–h, 8.3 j och 8.3 k,

ii)som rör resultaten av de farmaceutiska undersök- ningar som avses i artikel 8.3 andra strecksatsen,

iii)i form av en produktresumé, dock utan de uppgifter som anges i artikel 11.4,

iv)som, när det gäller kombinationer enligt artikel 1.30 eller artikel 16a.2, tillhandahåller den information som avses i artikel 16a.1 e om kombinationen som sådan; om de enskilda aktiva substanserna inte är tillräckligt kända, skall uppgifterna också avse de en- skilda aktiva substanserna.

b)Uppgifter om eventuellt godkännande för försäljning el- ler om registrering i andra medlemsstater eller i tredje land, och uppgifter om eventuella beslut att avslå en ansökan om godkännande eller registrering som fattats inom gemenskapen eller i tredje land, samt skälen för alla sådana beslut.

c)Litteraturuppgifter eller expertutlåtanden som styrker att det aktuella läkemedlet eller en motsvarande produkt har haft medicinsk användning under en period av minst 30 år när ansökan lämnas in, varav minst 15 år inom ge- menskapen. På begäran av den medlemsstat där ansökan om registrering som traditionellt använt läkemedel läm- nats in skall kommittén för växtbaserade läkemedel lägga fram ett yttrande om tillförlitligheten hos bevisen för långvarig användning av produkten eller den motsva- rande produkten. Medlemsstaten skall lägga fram rele- vant dokumentation som motivering till sin begäran.

d)En litteraturgenomgång av uppgifter om säkerhet och en expertrapport, samt – om den behöriga myndigheten efter ytterligare begäran kräver detta – sådana uppgifter som erfordras för att läkemedlets säkerhet skall kunna bedömas.

Bilaga I skall tillämpas analogt på de uppgifter och doku- ment som anges i led a.

L 136/88	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

2.En motsvarande produkt enligt vad som avses i punkt 1 c skall kännetecknas av att den oavsett vilka farmaceutiska hjälpämnen som använts har samma aktiva beståndsdelar, samma eller liknande syfte, motsvarande styrka och dose- ring och samma eller liknande administrationssätt som det läkemedel ansökan gäller.

3.Det krav på att styrka medicinsk användning under en period av 30 år som avses i punkt 1 c skall anses vara uppfyllt även om produkten sålts utan särskilt godkännande. Kravet anses likaså vara uppfyllt om antalet beståndsdelar i läkemedlet eller deras mängd minskat under den perioden.

4.Om produkten har använts inom gemenskapen i mindre än 15 år, men i övrigt uppfyller kraven för ett förenklat registreringsförfarande, skall den medlemsstat där ansökan om registrering som traditionellt använt läkemedel lämnats in hänskjuta produkten till kommittén för växtba- serade läkemedel. Medlemsstaten skall lägga fram relevant dokumentation som motivering till att produkten hänskju- tits.

Kommittén skall överväga om övriga kriterier för ett för- enklat registreringsförfarande enligt artikel 16a är till fullo uppfyllda. Om kommittén anser det vara möjligt, skall den utarbeta en gemenskapsmonografi över det växtbaserade läkemedlet enligt artikel 16h.3, som skall beaktas av med- lemsstaten när det slutliga beslutet tas.

Artikel 16d

1. Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 16h.1, skall kapitel 4, avsnitt III tillämpas analogt på registreringar som beviljats i enlighet med artikel 16a under förutsättning att

a)en gemenskapsmonografi över det växtbaserade läke- medlet har utarbetats i enlighet med artikel 16h.3, eller

b)det växtbaserade läkemedlet består av växtbaserade ma- terial eller beredningar eller kombinationer av dessa som finns upptagna i den förteckning som avses i artikel 16f.

2. För andra växtbaserade läkemedel enligt artikel 16a skall varje medlemsstat vid bedömning av en ansökan om registrering som traditionellt använt läkemedel ta vederbör- lig hänsyn till registreringar som beviljats i andra medlems- stater i enlighet med detta kapitel.

Artikel 16e

1. Registrering som traditionellt använt läkemedel skall avslås om ansökan inte uppfyller bestämmelserna i artik-

larna 16a, 16b eller 16c eller om minst ett av följande förhållanden föreligger:

a)Den kvalitativa och/eller kvantitativa sammansättningen överensstämmer inte med vad som uppgetts.

b)Indikationerna är inte förenliga med de förutsättningar som anges i artikel 16a.

c)Produkten kan vara skadlig vid normal användning.

d)Uppgifterna om den traditionella användningen är otill- räckliga, särskilt om läkemedlets farmakologiska verk- ningar eller effekt inte förefaller rimliga på grundval av långvarig användning och erfarenhet.

e)Den farmaceutiska kvaliteten har inte styrkts på ett till- fredsställande sätt.

2. Medlemsstaternas behöriga myndigheter skall under- rätta sökanden, kommissionen och andra behöriga myndig- heter som begär detta om alla beslut att avslå en ansökan om registrering som traditionellt använt läkemedel och ange skälen för sitt beslut.

Artikel 16f

1.En förteckning över växtbaserade material, bered- ningar och kombinationer av dessa skall upprättas i enlighet med förfarandet i artikel 121.2 med avseende på deras användning i traditionella växtbaserade läkemedel. Denna förteckning skall för varje växtbaserat material innehålla uppgifter om indikation, angiven styrka, dosering, administ- rationssätt och annan information som är nödvändig för en säker användning av det växtbaserade materialet som ett traditionellt läkemedel.

2.Om en ansökan om registrering som traditionellt an- vänt läkemedel avser ett växtbaserat material eller en bered- ning eller kombination därav som finns upptagen i den förteckning som avses i punkt 1 behöver de uppgifter som anges i artikel 16c.1 b–d inte lämnas. Vidare skall inte heller artikel 16e.1 c–d gälla.

3.Om ett växtbaserat material eller en beredning eller kombination därav utesluts från den förteckning som avses i punkt 1 skall de registreringar för växtbaserade läkemedel innehållande detta växtbaserade material som har beviljats på grundval av punkt 2 i denna artikel återkallas, om inte de uppgifter och den dokumentation som avses i artikel 16c.1 inlämnas inom tre månader.

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/89

Artikel 16g

1.Artikel 3.1 och 3.2, artiklarna 4.4 och 6.1, artikel 12, artikel 17.1, artiklarna 19, 20, 23, 24, 25, 40–52, 70–85, 101-108, artikel 111.1 och 111.3, artiklarna 112, 116–118, 122, 123 och 125 liksom artikel 126 andra stycket och artikel 127 i detta direktiv samt kommissionens direktiv 91/356/EEG (*) skall tillämpas analogt på registre- ring som traditionellt använt läkemedel vilken beviljas enligt detta kapitel.

2.Förutom vad som anges i artiklarna 54–65 skall all märkning och alla bipacksedlar innehålla uppgift om att

a)produkten är ett traditionellt växtbaserat läkemedel för användning vid en viss indikation eller vissa indikationer som uteslutande grundar sig på långvarig användning, och att

b)användaren skall rådgöra med läkare om symptomen kvarstår under användningen av läkemedlet eller om bi- verkningar som inte nämns på bipacksedeln uppträder.

En medlemsstat får kräva att även den ifrågavarande tradi- tionens art skall anges i märkningen och på bipacksedeln.

3. Förutom vad som anges i artiklarna 86–99 skall all marknadsföring av läkemedel som är registrerade enligt detta kapitel innehålla följande uppgift: Traditionellt växtba- serat läkemedel för användning vid en viss indikation eller vissa indikationer som uteslutande grundar sig på långvarig användning.

Artikel 16h

1. Härmed inrättas en kommitté för växtbaserade läke- medel. Kommittén skall ingå i läkemedelsmyndigheten och skall ha följande behörighet:

a)När det gäller förenklat registreringsförfarande, att

—utföra de uppgifter som följer av artikel 16c.1 och 16c.4,

—utföra de uppgifter som följer av artikel 16d,

—utarbeta en förteckning över växtbaserade material, eller beredningar och kombinationer av dessa i enlig- het med artikel 16f.1, samt

—upprätta gemenskapsmonografier över traditionella växtbaserade läkemedel i enlighet med punkt 3.

b)När det gäller godkännande av växtbaserade läkemedel, upprätta gemenskapsmonografier över växtbaserade läke- medel i enlighet med punkt 3.

c)När det gäller hänskjutanden till läkemedelsmyndigheten enligt kapitel 4 i avdelning III, i fråga om växtbaserade läkemedel enligt artikel 16a, utföra de uppgifter som anges i artikel 32.

d)Om andra läkemedel som innehåller växtdroger hän- skjuts till läkemedelsmyndigheten enligt kapitel 4 i av- delning III, i förekommande fall lämna yttrande om det växtbaserade materialet.

Kommittén för växtbaserade läkemedel skall slutligen utföra alla andra uppgifter som den åläggs genom gemenskapslags- tiftningen.

Läkemedelsmyndighetens verkställande direktör skall sörja för lämplig samordning med Kommittén för humanläkeme- del enligt artikel 57.2 i förordning (EEG) nr 2309/93.

2. Varje medlemsstat skall utse en ledamot och en sup- pleant i Kommittén för växtbaserade läkemedel för en pe- riod på tre år, som kan förnyas.

Suppleanterna skall företräda ledamöterna och rösta för dem, när dessa är frånvarande. Ledamöterna och supplean- terna skall utses på grundval av sin roll i och erfarenhet av utvärdering av växtbaserade läkemedel och skall företräda de behöriga nationella myndigheterna.

Kommittén får adjungera högst fem ytterligare ledamöter, som skall väljas med hänsyn till deras särskilda vetenskap- liga kompetens. De skall utses på tre år med möjlighet till förlängning, och skall inte ha några suppleanter.

När kommittén adjungerar sådana ledamöter, skall den fast- ställa deras särskilda kompletterande vetenskapliga kom- petens. Adjungerade ledamöter skall väljas bland experter som nomineras av medlemsstaterna eller myndigheten.

Ledamöterna i kommittén kan låta sig biträdas av experter med kompetens inom speciella vetenskapliga eller tekniska områden.

L 136/90	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

3. Kommittén för växtbaserade läkemedel skall utarbeta gemenskapsmonografier över växtbaserade läkemedel med avseende på tillämpningen av artikel 10.1 a ii, liksom över traditionella växtbaserade läkemedel. Kommittén skall utföra ytterligare uppgifter som den åläggs genom bestäm- melserna i detta kapitel och annan gemenskapslagstiftning.

När gemenskapsmonografier över växtbaserade läkemedel i den mening som avses i detta stycke har upprättats, skall de beaktas av medlemsstaterna vid behandling av ansökningar. Om ingen sådan gemenskapsmonografi ännu har upprät- tats, får hänvisningar till andra lämpliga monografier, publi- kationer eller uppgifter göras.

Vid upprättandet av nya sådana gemenskapsmonografier över växtbaserade läkemedel skall registreringsinnehavaren överväga om det finns behov av att ändra registreringshand- lingarna i enlighet därmed. Registreringsinnehavaren skall anmäla alla sådana ändringar till den behöriga myndigheten i den berörda medlemsstaten.

Monografierna över växtbaserade läkemedel skall offentlig- göras.

4. De allmänna bestämmelserna i förordning (EG) nr 2309/93 som rör Kommittén för humanläkemedel skall till- lämpas analogt på Kommittén för växtbaserade läkemedel.

Artikel 16i

Före den 30 april 2007 skall kommissionen lägga fram en rapport för Europaparlamentet och rådet rörande tillämp- ningen av bestämmelserna i detta kapitel.

I rapporten skall ingå en bedömning av huruvida det är möjligt att utvidga registrering som traditionellt använt lä- kemedel till att omfatta andra kategorier av läkemedel.

___________

(*) EGT L 193, vom 17.7.1991, s. 30.”

Artikel 2

1.Medlemsstaterna skall vidta de åtgärder som är nödvän- diga för att följa detta direktiv senast den 30 oktober 2005. De skall genast underrätta kommissionen om detta. När en med- lemsstat antar dessa bestämmelser skall de innehålla en hänvis- ning till detta direktiv eller åtföljas av en sådan hänvisning när de offentliggörs. Närmare föreskrifter om hur hänvisningen skall göras skall varje medlemsstat själv utfärda.

2.När det gäller traditionella växtbaserade läkemedel enligt artikel 1 som redan finns på marknaden när detta direktiv träder i kraft, skall de behöriga myndigheterna tillämpa bestäm- melserna i detta direktiv senast sju år efter dess ikraftträdande.

Artikel 3

Detta direktiv träder i kraft den dag det offentliggörs i Euro- peiska unionens officiella tidning.

Artikel 4

Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.

Utfärdat i Strasbourg den 31 mars 2004.
På Europaparlamentets vägnar	På rådets vägnar
P. COX	D. ROCHE
Ordförande	Ordförande

L 136/34	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

EUROPAPARLAMENTETS OCH RÅDETS DIREKTIV 2004/27/EG

av den 31 mars 2004

om ändring av direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel

(Text av betydelse för EES)

EUROPAPARLAMENTET OCH EUROPEISKA UNIONENS RÅD HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV

med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska gemenskapen, särskilt artikel 95 i detta,

med beaktande av kommissionens förslag (1),

med beaktande av Europeiska ekonomiska och sociala kommit- téns yttrande (2),

efter att ha hört Regionkommittén,

i enlighet med förfarandet i artikel 251 i fördraget (3), och

av följande skäl:

(1)I Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskaps- regler för humanläkemedel (4) kodifierades och samman- ställdes de texter i gemenskapslagstiftningen som avser humanläkemedel av tydlighets- och överskådlighetsskäl i en enda text.

(2)Den gemenskapslagstiftning som hittills antagits är ett viktigt steg mot målet att skapa fri och säker rörlighet för humanläkemedel och att undanröja hindren för han- deln med dessa. Av de erfarenheter som gjorts har det dock framgått att det behövs nya åtgärder för att undan- röja de återstående hindren för den fria rörligheten.

(3)Det krävs därför en anpassning av nationella lagar och andra författningar i de fall där det förekommer skill- nader i fråga om grundläggande principer för att den

(1) EGT C 75 E, 26.3.2002, s. 216 och EUT C . . . (ännu ej offentligg- jort i EUT).

(2) EUT C 61, 14.3.2003, s. 1.

(3) Europaparlamentets yttrande av den 23 oktober 2002 (EUT C 300 E, 11.2.2003, s. 353), rådets gemensamma ståndpunkt av den 29 september 2003 (EUT C 297 E, 9.12.2003, s. 41), Europa- parlamentets ståndpunkt av den 17 december 2003 (ännu ej offent- liggjord i EUT) och rådets beslut av den 11 mars 2004.

(4) EGT L 311, 28.11.2001, s. 67. Direktivet senast ändrat genom kommissionens direktiv 2003/63/EG (EUT L 159, 27.6.2003, s. 46).

inre marknaden skall fungera väl samtidigt som en hög hälsoskyddsnivå för människor säkerställs.

(4)Det främsta syftet med alla föreskrifter som rör tillverk- ning och distribution av humanläkemedel bör vara att värna om folkhälsan. Detta mål bör dock uppnås på sätt som inte hindrar läkemedelsbranschens utveckling eller handeln med läkemedel inom gemenskapen.

(5)Enligt artikel 71 i rådets förordning (EEG) nr 2309/93 av den 22 juli 1993 om gemenskapsförfaranden för godkännande för försäljning av och tillsyn över human- läkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet (5) skulle kommissionen inom sex år efter det att förordnin- gen trätt i kraft offentliggöra en allmän rapport om de erfarenheter som vunnits till följd av att de förfaranden för godkännande för försäljning som fastställs i den förordningen och i andra bestämmelser i gemenskaps- lagstiftningen börjat tillämpas.

(6)Mot bakgrund av kommissionens rapport om de erfa- renheter som vunnits har det visat sig nödvändigt att förbättra tillämpningen av förfarandena för godkännande för försäljning av läkemedel i gemenskapen.

(7)Särskilt med hänsyn till vetenskapliga och tekniska fram- steg bör definitionerna i och räckvidden av direktiv 2001/83/EG klargöras, så att kraven på humanläkemed- lens kvalitet, säkerhet och effekt förblir höga. För att hänsyn skall kunna tas både till tillkomsten av nya be- handlingsmetoder och det växande antalet så kallade gränsfallsprodukter, som befinner sig mellan läkemedels- sektorn och andra sektorer, bör definitionen av läkeme- del ändras så att det inte uppstår tvivel om vilken lags- tiftning som är tillämplig när en produkt helt omfattas av definitionen av läkemedel, men också av definitionen av andra reglerade produkter. Denna definition bör spe- cificera vilken sorts verkan som läkemedlet kan ha på de fysiologiska funktionerna. En sådan uppräkning av effek- ter gör det dessutom möjligt att inkludera läkemedel som t.ex. genterapi, radiofarmaceutiska medel och vissa läkemedel för utvärtes bruk. Med tanke på läkemedel- slagstiftningens särskilda egenskaper bör det föreskrivas att denna lagstiftning skall vara tillämplig. Med samma syfte att klargöra situationer där en viss produkt omfat- tas av definitionen av läkemedel men också skulle kunna omfattas av definitionen av andra reglerade produkter måste det i tveksamma fall och för den rättsliga säker- hetens skull uttryckligen anges vilka bestämmelser som skall följas. Om en produkt uppenbart omfattas av defi-

(5) EGT L 214, 21.8. 1993, s. 1. Förordningen upphävd genom för- ordning (EG) nr 726/2004 (se s. 1 i detta nummer av EUT).

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/35

nitionen av andra produktkategorier, särskilt livsmedel, kosttillskott, medicintekniska produkter, biocider eller kosmetika, bör det här direktivet inte vara tillämpligt. Det är också lämpligt att göra terminologin i läkemedel- slagstiftningen mer enhetlig.

(8)När det föreslås att tillämpningsområdet för det centra- liserade förfarandet skall ändras, bör det inte längre vara möjligt att välja förfarandet med ömsesidigt erkännande eller det decentraliserade förfarandet för särläkemedel och läkemedel som innehåller nya aktiva substanser och för vilka den terapeutiska indikationen är behand- ling av förvärvat immunbristsyndrom, cancer, neurode- generativa sjukdomar eller diabetes. Fyra år efter det att förordning (EG) nr 726/2004 (1) har trätt i kraft bör det inte längre vara möjligt att välja förfarandet med ömse- sidigt erkännande eller det decentraliserade förfarandet för läkemedel som innehåller nya aktiva substanser och för vilka den terapeutiska indikationen är behandling av autoimmuna sjukdomar och andra immundysfunktioner samt virussjukdomar.

(9)Om ansökan däremot gäller ett generiskt läkemedel vars referensläkemedel har godkänts för försäljning enligt det centraliserade förfarandet, bör den som ansöker om ett godkännande för försäljning kunna välja mellan de båda förfarandena på vissa villkor. På samma sätt bör för- farandet med ömsesidigt erkännande eller det decentra- liserade förfarandet vara ett möjligt alternativ för läke- medel som utgör en terapeutisk innovation eller för läkemedel som är fördelaktiga för samhället eller patien- terna.

(10)För att göra ett läkemedel mer tillgängligt, särskilt på mindre marknader, bör det, då sökanden inte ansöker om godkännande för ett läkemedel enligt förfarandet med ömsesidigt erkännande i en viss medlemsstat, vara möjligt för den medlemsstaten att av motiverade folk- hälsoskäl godkänna att läkemedlet släpps ut på mark- naden.

(11)Utvärderingen av förfarandena för att bevilja godkän- nande för försäljning har visat att särskilt förfarandet med ömsesidigt erkännande bör ses över för att stärka medlemsstaternas möjligheter att samarbeta. Detta sam- arbete bör formaliseras genom att det inrättas en sam- ordningsgrupp för förfarandet och att dess funktion för att reglera tvister fastställs inom ramen för ett reviderat decentraliserat förfarande.

(12)De erfarenheter som gjorts visar att det behövs ett lämp- ligt förfarande vid hänskjutning, särskilt i fråga om hän- skjutningar som rör en hel terapeutisk klass eller samt- liga läkemedel som innehåller samma aktiva substans.

(13)Det måste föreskrivas att de etiska kraven i Europapar- lamentets och rådets direktiv 2001/20/EG av den 4 april 2001 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel (2) skall tillämpas på alla läkemedel som godkänns i gemenska- pen. Särskilt i fråga om kliniska prövningar som genom- förs utanför gemenskapen av läkemedel avsedda att god- kännas i gemenskapen bör det vid bedömningen av an- sökan om godkännande kontrolleras att dessa pröv- ningar har genomförts enligt principerna för god klinisk sed och i enlighet med etiska krav som är likvärdiga med bestämmelserna i det direktivet.

(14)Generiska läkemedel är en viktig del av läkemedelsmark- naden och mot bakgrund av de erfarenheter som gjorts bör tillträdet till gemenskapsmarknaden för sådana läke- medel underlättas. Skyddsperioden för data som avser prekliniska studier och kliniska prövningar bör dessutom harmoniseras.

(15)Ett biologiskt läkemedel som liknar ett referensläkemedel uppfyller vanligtvis inte alla villkor för att betraktas som ett generiskt läkemedel, huvudsakligen på grund av ty- pen av tillverkningsprocess, de använda utgångsmateria- len, molekylära egenskaper och terapeutisk verkan. Om ett biologiskt läkemedel inte uppfyller alla villkor för att betraktas som ett generiskt läkemedel bör resultaten av lämpliga studier redovisas för att uppfylla kraven med avseende på säkerhet (prekliniska studier) eller effekt (kliniska studier) eller båda dessa aspekter.

(16)Kriterierna för kvalitet, säkerhet och effekt bör medge en bedömning av risk/nyttaförhållandet för alla läkemedel, både när de släpps ut på marknaden och närhelst den behöriga myndigheten anser det lämpligt. Det är också nödvändigt att i detta sammanhang harmonisera och anpassa kriterierna för avslag på ansökningar om god- kännande för försäljning och för tillfälligt återkallande och upphävande av sådana godkännanden.

(17)Ett godkännande för försäljning bör förnyas en gång fem år efter det att det har beviljats. Därefter bör godkän- nandet för försäljning normalt gälla utan tidsbegräns- ning. Ett godkännande som inte utnyttjats under tre på varandra följande år, och som alltså inte lett till att ett läkemedel släppts ut på marknaden i de berörda med- lemsstaterna under den perioden, bör dessutom betrak- tas som ogiltigt, särskilt för att undvika betungande ad- ministration för att upprätthålla sådana godkännanden. Undantag från denna regel bör emellertid göras om dessa är motiverade av folkhälsoskäl.

(1) Se s. 1 i detta nummer av EUT.

(2) EGT L 121, 1.5.2001, s. 34.

L 136/36	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

(18)Miljöpåverkan bör studeras och särskilda bestämmelser för att minska den måste utarbetas för varje enskilt fall. Miljöpåverkan bör dock inte utgöra ett kriterium för en vägran att bevilja godkännande för utsläppande på marknaden.

(19)Kvaliteten på de humanläkemedel som tillverkas eller finns tillgängliga i gemenskapen bör garanteras genom att det krävs att de aktiva substanser som ingår i läke- medlen står i överensstämmelse med principerna för god tillverkningssed för dessa läkemedel. Det har visat sig nödvändigt att skärpa gemenskapsbestämmelserna om inspektioner och att upprätta ett gemenskapsregister över inspektionsresultaten.

(20)Säkerhetsövervakningen och mer allmänt övervakningen av marknaden bör stärkas och påföljderna vid överträ- delse av de gällande bestämmelserna skärpas. När det

gäller säkerhetsövervakning bör de möjligheter som den nya informationstekniken erbjuder beaktas i syfte att förbättra utbytet mellan medlemsstaterna.

(21)Som ett led i strävan att se till att läkemedlen används på rätt sätt bör bestämmelserna om förpackningar an- passas efter de erfarenheter som gjorts.

(22)De åtgärder som är nödvändiga för att genomföra detta direktiv bör antas i enlighet med rådets beslut 1999/468/EG av den 28 juni 1999 om de förfaranden som skall tillämpas vid utövandet av kommissionens genomförandebefogenheter (1).

(23)Direktiv 2001/83/EG bör ändras i enlighet därmed.

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.

Artikel 1

Direktiv 2001/83/EG ändras på följande sätt:

1.Artikel 1 skall ändras på följande sätt:

a)Punkt 1 skall utgå.

b)Punkt 2 skall ersättas med följande:

”2. läkemedel:

a)varje substans eller kombination av substanser som tillhandahålls med uppgift om att den har egenskaper för att behandla eller förebygga sjuk- dom hos människor, eller

b)varje substans eller kombination av substanser som kan användas på eller administreras till

(1) EGT L 184, 17.7.1999, s. 23.

människor i syfte antingen att återställa, korri- gera eller modifiera fysiologiska funktioner ge- nom farmakologisk, immunologisk eller metabo- lisk verkan eller att ställa diagnos.”

c)Punkt 5 skall ersättas med följande:

”5. homeopatikum:

varje läkemedel som framställts av substanser, s.k. stamberedningar, enligt en homeopatisk tillverk- ningsmetod som beskrivs i Europeiska farmakopén eller, om så inte är fallet, i de farmakopéer som för närvarande används officiellt i medlemsstaterna. Ett homeopatikum kan innehålla flera beståndsdelar.”

d)I punkt 8 skall den definierade termen ersättas med ”kit”.

e)Följande punkt skall läggas till:

”18a. företrädare för innehavaren av godkännandet för för- säljning:

den person, vanligen kallad lokal företrädare, som innehavaren av godkännandet för försälj- ning har utsett till sin företrädare i den berörda medlemsstaten.”

f)Punkt 20 skall ersättas med följande:

”20. läkemedlets namn:

namnet som kan vara antingen ett fantasinamn, som inte kan förväxlas med den gängse benäm- ningen, eller en gängse eller vetenskaplig benäm- ning tillsammans med ett varumärke eller namnet på innehavaren av godkännandet för försäljning.”

g)I punkt 26 skall den definierade termen ersättas med följande:

(berör endast den portugisiska versionen)

h)Punkt 27 skall ersättas med följande:

”27. myndighet:

Europeiska läkemedelsmyndigheten, inrättad ge- nom förordning (EG) nr 726/2004 (*)

___________

(*) EUT L 136, 30.4.2004, s. 1.”

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/37

i)Punkt 28 skall ersättas med följande punkter:

”28. risk i samband med användning av ett läkemedel:

—varje risk som har att göra med läkemedlets kvalitet, säkerhet eller effekt med avseende på användarens hälsa eller folkhälsan.

—varje risk för oönskade miljöeffekter.

28a. risk/nyttaförhållande:

en utvärdering av ett läkemedels positiva terapeu- tiska effekter i förhållande till risken enligt defi- nitionen i punkt 28, första strecksatsen.”

2.Artikel 2 skall ersättas med följande:

”Artikel 2

1.Detta direktiv skall tillämpas på sådana humanläke- medel som är avsedda att släppas ut på marknaden i med- lemsstaterna och som har tillverkats på industriell väg eller som har tillverkats med hjälp av en industriell process.

2.Vid tveksamhet om huruvida en produkt, med beak- tande av alla dess egenskaper, kan omfattas av definitionen av ett läkemedel och av definitionen av en produkt som omfattas av annan gemenskapslagstiftning skall detta direk- tiv tillämpas.

3.Utan hinder av punkt 1 och artikel 3.4 skall avdel- ning IV i detta direktiv tillämpas på läkemedel som endast är avsedda för export och på mellanprodukter.”

3.Artikel 3 skall ändras på följande sätt:

a)Punkt 2 skall ersättas med följande:

”2. läkemedel som bereds på apotek enligt indikatio- nerna i en farmakopé och skall utdelas direkt till de patienter som betjänas av apoteket i fråga (van- ligen kallat officinal beredning),”

b)Punkt 3 skall ersättas med följande:

”3. läkemedel avsedda för prövning i anslutning till forsk- ning och utveckling, men utan påverkan på tillämp- ningen av bestämmelserna i Europaparlamentets och

rådets direktiv 2001/20/EG av den 4 april 2001 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel (*),

___________

(*)EGT L 121, 1.5.2001, s. 34.”

c)Punkt 6 skall ersättas med följande:

”6. helblod, plasma eller blodceller av humant ur- sprung, med undantag av plasma som är industriellt framställd.”

4.Artikel 5 skall ersättas med följande:

”Artikel 5

1.I enlighet med gällande lagstiftning och för att till- godose speciella behov, får en medlemsstat från bestäm- melserna i detta direktiv undanta läkemedel som tillhanda- hålls mot en spontan och i god tro avgiven beställning i enlighet med föreskrifter som lämnats av en behörig per- son inom hälso- och sjukvården under denna persons di- rekta personliga ansvar för att användas av en enskild patient.

2.Medlemsstaterna får ge tillfälligt tillstånd till distribu- tion av ett icke godkänt läkemedel med anledning av miss- tänkt eller konstaterad spridning av patogener, toxiner, kemiska agens eller radioaktiv strålning som skulle kunna orsaka skada.

3.Medlemsstaterna skall, utan att det påverkar tillämp- ningen av punkt 1, anta bestämmelser för att säkerställa att innehavare av godkännande för försäljning, tillverkare och hälso- och sjukvårdspersonal inte ställs till civilrättsligt eller administrativt ansvar för någon följdverkan som beror på användning av ett läkemedel på andra än godkända indi- kationer eller på användning av ett icke godkänt läkeme- del, när denna användning rekommenderas eller krävs av en behörig myndighet för att undvika misstänkt eller kon- staterad spridning av patogener, toxiner, kemiska agens eller radioaktiv strålning som skulle kunna orsaka skada. Dessa bestämmelser skall tillämpas vare sig godkännande har beviljats av medlemsstaterna eller gemenskapen eller ej.

4.Ansvar för produkter med säkerhetsbrister i enlighet med rådets direktiv 85/374/EEG av den 25 juli 1985 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författ- ningar om skadeståndsansvar för produkter med säkerhets- brister (*) skall inte omfattas av punkt 3.

___________

(*)EGT L 210, 7.8.1985, s. 29. Direktivet senast ändrat genom Europaparlamentets och rådets direktiv 1999/34/EG (EGT L 141, 4.6.1999, s. 20).”

L 136/38	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

5.Artikel 6 skall ändras på följande sätt:

a)I punkt 1 skall följande stycke läggas till:

”När ett läkemedel har beviljats ett ursprungligt godkän- nande för försäljning i enlighet med första stycket skall eventuella ytterligare styrkor, läkemedelsformer, admi- nistreringsvägar och förpackningsformer, liksom varje ändring och utvidgning, också godkännas i enlighet med första stycket eller inkluderas i det ursprungliga godkännandet för försäljning. Alla dessa godkännanden för försäljning skall anses tillhöra samma övergripande godkännande för försäljning, särskilt när det gäller till- lämpningen av artikel 10.1.”

b)Följande punkt skall införas:

”1 a. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall ansvara för försäljningen av läkemedlet. Om en företrädare utses innebär detta inte att innehavaren av godkännandet för försäljning fritas från sitt ansvar.”

c)I punkt 2 skall ”radionuklidkits” ersättas med ”kit”.

6.I artikel 7 skall ”radionuklidkits” ersättas med ”kit”.

7.I artikel 8 skall punkt 3 ändras på följande sätt:

a)Leden b och c skall ersättas med följande:

”b) Läkemedlets namn.

c)Uppgift om art och mängd av samtliga bestånds- delar som ingår i läkemedlet, med hänvisning till det internationella generiska namn (INN-namn) som rekommenderas av Världshälsoorganisationen, om det finns ett INN på läkemedlet, eller uppgift om det kemiska namnet.”

b)Följande punkt skall införas:

”ca) Bedömning av läkemedlets eventuella miljörisker. Denna miljöpåverkan skall studeras och särskilda åtgärder för att minska den skall tas fram i respek- tive fall.”

c)Leden g, h, i och j skall ersättas med följande led:

”g) Skälen för eventuella försiktighets- och säkerhets- åtgärder som skall vidtas vid lagring av läkemedlet, administrering till patienter och bortskaffande av avfallsprodukter samt uppgift om potentiella miljö- risker som läkemedlet kan medföra.

h)Beskrivning av de kontrollmetoder som används av tillverkaren.

i)Resultat av

—farmaceutiska undersökningar (fysikal-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska),

—prekliniska studier (toxikologiska och farmako- logiska),

—kliniska prövningar.

ia) En detaljerad beskrivning av säkerhetsövervak- ningen och i förekommande fall det system för riskhantering som sökanden skall införa.

ib) Dokument som visar att de kliniska prövningar som genomförts utanför EU uppfyller de etiska kraven i direktiv 2001/20/EG.

j)En sammanfattning, i överensstämmelse med arti- kel 11, av produktens egenskaper, en modell av den yttre förpackningen med de uppgifter som anges i artikel 54, en modell av läkemedelsbehål- laren med de uppgifter som anges i artikel 55 och en bipacksedel, i överensstämmelse med artikel 59.”

d)Följande led skall läggas till:

”m) En kopia av varje klassificering av läkemedlet som särläkemedel i enlighet med Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 141/2000 av den 16 december 1999 om särläkemedel (*), tillsam- mans med en kopia av berörd myndighets yttrande i ärendet.

n)Bevis för att sökanden har en kvalificerad person som skall ansvara för säkerhetsövervakningen samt de resurser som behövs för att rapportera varje biverkning som misstänks inträffa antingen i ge- menskapen eller i tredje land.

___________

(*)EGT L 18, 22.1.2000, s. 1.”

e)Följande stycke skall läggas till:

”Handlingar och uppgifter som rör resultaten av de farmaceutiska och prekliniska studier och de kliniska prövningar som avses i första stycket led i skall åtföljas av detaljerade sammanfattningar i enlighet med artikel 12.”

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/39

8.Artikel 10 skall ersättas med följande:

”Artikel 10

1. Med avvikelse från artikel 8.3 i, och utan att det påverkar tillämpningen av lagstiftningen om skydd av in- dustriell och kommersiell äganderätt, skall sökanden inte åläggas att tillhandahålla resultat av prekliniska studier och kliniska prövningar, om han/hon kan påvisa att läkemedlet är ett generikum till ett referensläkemedel som är eller har varit godkänt enligt artikel 6 i minst åtta år i en medlems- stat eller i gemenskapen.

Ett generiskt läkemedel som godkänts enligt denna bestäm- melse skall inte släppas ut på marknaden förrän tio år förflutit från det att det ursprungliga godkännandet bevil- jades för referensläkemedlet.

Första stycket skall även tillämpas om referensläkemedlet inte har godkänts i den medlemsstat där ansökan om det generiska läkemedlet lämnas in. I så fall skall sökanden i sin ansökan ange namnet på den medlemsstat där referens- läkemedlet är eller har varit godkänt. På begäran av den behöriga myndigheten i den medlemsstat där ansökan har lämnats in skall den behöriga myndigheten i den andra medlemsstaten inom en månad översända en bekräftelse på att referensläkemedlet är eller har varit godkänt tillsam- mans med en uppgift om referensläkemedlets fullständiga sammansättning och om nödvändigt annan relevant doku- mentation.

Den tioårsperiod som nämns i det andra stycket skall ut- sträckas till maximalt elva år om innehavaren av godkän- nandet för försäljning under de första åtta åren av tioårs- perioden får ett godkännande för en eller flera nya behand- lingsindikationer som under den vetenskapliga utvär- deringen före godkännandet bedöms medföra en väsentligt högre medicinsk nytta jämfört med existerande behand- lingsformer.

2. I denna artikel används följande beteckningar med de betydelser som här anges:

a)referensläkemedel: referensläkemedel: läkemedel som har godkänts med stöd av artikel 6, i enlighet med bestäm- melserna i artikel 8.

b)generiskt läkemedel: läkemedel som har samma kvalitativa och kvantitativa sammansättning i fråga om aktiva sub- stanser och samma läkemedelsform som ett referens- läkemedel och vars bioekvivalens med detta referens- läkemedel har påvisats genom lämpliga biotillgänglig- hetsstudier. Olika salter, estrar, etrar, isomerer, bland- ningar av isomerer, komplex eller derivat av en aktiv substans skall anses vara samma aktiva substans, såvida de inte har avsevärt skilda egenskaper med avseende på säkerhet och/eller effekt. I sådana fall skall sökanden tillhandahålla ytterligare uppgifter för att påvisa säker-

heten och/eller effekten hos de olika salterna, estrarna eller derivaten av en godkänd aktiv substans. Olika pe- rorala läkemedelsformer med omedelbar frisättning skall anses vara samma läkemedelsform. Sökanden kan be- frias från kravet att genomföra biotillgänglighetsstudier om han/hon kan påvisa att det generiska läkemedlet motsvarar de relevanta kriterier som fastställs i de till- lämpliga detaljerade riktlinjerna.

3.Om läkemedlet inte omfattas av definitionen av ett generiskt läkemedel i punkt 2 b, eller om bioekvivalens inte kan påvisas genom biotillgänglighetsstudier eller vid ändring av den eller de aktiva substanserna, de terapeutiska indikationerna, styrkan, läkemedelsformen eller administre- ringsvägen i jämförelse med referensläkemedlet, skall resul- taten av lämpliga prekliniska studier eller kliniska pröv- ningar tillhandahållas.

4.Om ett biologiskt läkemedel som liknar ett biologiskt referensläkemedel inte uppfyller villkoren i definitionen av generiska läkemedel, särskilt på grund av skillnader som hänför sig till utgångsmaterial eller skillnader i tillverk- ningsprocesser mellan det biologiska läkemedlet och det biologiska referensläkemedlet, skall resultaten av lämpliga prekliniska studier eller kliniska prövningar med avseende på dessa villkor tillhandahållas. De ytterligare uppgifter som skall lämnas skall i fråga om typ och antal uppfylla de relevanta kriterierna i bilaga I och de tillhörande utför- liga riktlinjerna. Resultaten av andra studier och pröv- ningar som nämns i referensläkemedlets dokumentation skall inte tillhandahållas.

5.Utöver bestämmelserna i punkt 1 skall ett års icke förlängningsbart uppgiftsskydd medges när en ansökan görs för en ny indikation för en redan väletablerad sub- stans, förutsatt att omfattande prekliniska eller kliniska undersökningar av den nya indikationen genomförts.

6.Genomförandet av de studier och prövningar som är nödvändiga för tillämpningen av punkterna 1, 2, 3 och 4 och de därav följande praktiska kraven skall inte anses strida mot patenträttigheter eller tilläggsskydd för läkeme- del.”

9.Följande artiklar skall införas:

”Artikel 10a

Med avvikelse från artikel 8.3 i, och utan att det påverkar tillämpningen av lagstiftningen om skydd av industriell och kommersiell äganderätt, skall sökanden inte åläggas att lägga fram resultat av prekliniska studier eller kliniska prövningar, om han/hon kan påvisa att de aktiva substan- serna i läkemedlet har en väletablerad medicinsk använd- ning i gemenskapen sedan minst tio år tillbaka, med er- känd effekt och en godtagbar säkerhetsnivå som motsvarar villkoren i bilaga I. Resultaten av sådana studier eller pröv- ningar skall då ersättas med lämplig vetenskaplig litteratur.

L 136/40	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

Artikel 10b

När det gäller läkemedel som innehåller aktiva substanser som ingår i sammansättningen i godkända läkemedel men som inte tidigare har använts i kombination för terapeu- tiskt bruk, skall resultaten av nya prekliniska studier eller nya kliniska prövningar som avser den kombinationen till- handahållas i enlighet med artikel 8.3 i, men det är inte nödvändigt att lämna vetenskapliga referenser för varje enskild aktiv substans.

Artikel 10c

När ett godkännande för försäljning har beviljats, får in- nehavaren av godkännandet samtycka till att den farma- ceutiska, prekliniska och kliniska dokumentation som till- handahållits om läkemedlet används vid granskningen av senare ansökningar som avser andra läkemedel med samma kvalitativa och kvantitativa sammansättning i fråga om aktiva substanser och med samma läkemedelsform.”

10.Artikel 11 skall ersättas med följande:

”Artikel 11

Sammanfattningen av produktens egenskaper skall inne- hålla följande uppgifter i den ordning som anges nedan:

1.Läkemedlets namn åtföljt av läkemedlets styrka och läkemedelsform.

2.Art och mängd av de aktiva substanser och bestånds- delarna i de hjälpämnen som det är väsentligt att känna till för att korrekt administrera läkemedlet. De gängse benämningarna eller kemiska beteckningar skall användas.

3.Läkemedelsform.

4.Kliniska uppgifter:

4.1Terapeutiska indikationer.

4.2Dosering och administreringssätt för vuxna och, om så erfordras, för barn.

4.3Kontraindikationer.

4.4Särskilda varningar och försiktighetsåtgärder vid användningen, och för immunologiska läkemedel, uppgifter om alla de särskilda försiktighetsåtgär- der som skall iakttas av dem som hanterar det immunologiska läkemedlet och av personer som administrerar det till patienter, tillsammans med eventuella försiktighetsåtgärder som patienten har att iaktta.

4.5Interaktion med andra läkemedel och andra for- mer av interaktion.

4.6Användning under graviditet och amning.

4.7Effekter på förmågan att köra fordon och använda maskiner.

4.8Oönskade effekter.

4.9Överdosering (symtom, akuta åtgärder, antidoter).

5.Farmakologiska egenskaper:

5.1Farmakodynamiska egenskaper.

5.2Farmakokinetiska egenskaper.

5.3Prekliniska säkerhetsdata.

6.Farmaceutiska uppgifter:

6.1Förteckning över hjälpämnen.

6.2Betydelsefulla inkompatibiliteter.

6.3Hållbarhetstid, om så erfordras efter beredning av läkemedlet eller efter det att läkemedelsbehållaren öppnats första gången.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Läkemedelsbehållarens art och innehåll.

6.6Särskilda försiktighetsåtgärder vid destruktion av använda läkemedel eller avfall som härrör från sådana läkemedel, om så erfordras.

7.Innehavaren av godkännandet för försäljning.

8.Nummer på godkännande för försäljning.

9.Datum för det första godkännandet eller förnyat god- kännande.

10.Datum för revidering av texten.

11.För radiofarmaka, fullständiga uppgifter om intern strålningsmätning.

12.För radiofarmaka, ytterligare utförliga anvisningar för extemporeframställning och kvalitetskontroll av dessa läkemedel tillsammans med, i tillämpliga fall, den längsta lagringstid under vilken preparatet uppfyller specifikationerna, vare sig det utgör ett mellansteg, såsom ett eluat, eller ett bruksfärdigt preparat.

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/41

När det gäller godkännanden enligt artikel 10 är det inte nödvändigt att inkludera de delar av sammanfattningen av referensläkemedlets egenskaper, vilka avser indikationer el- ler doseringsformer, som fortfarande omfattades av patent- lagar vid den tidpunkt då ett generiskt läkemedel saluför- des.”

11.Artikel 12 skall ersättas med följande:

”Artikel 12

1.Sökanden skall se till att de detaljerade sammanfatt- ningar som avses i artikel 8.3 sista stycket, innan de över- lämnas till de behöriga myndigheterna, upprättas och un- dertecknas av experter med tillräckliga tekniska och yrkes- mässiga kvalifikationer, som skall redovisas i en kortfattad meritförteckning.

2.Personer med sådana tekniska och yrkesmässiga kva- lifikationer som avses i punkt 1 skall motivera eventuella hänvisningar till vetenskaplig litteratur enligt artikel 10a i enlighet med de villkor som fastställs i bilaga I.

3.De detaljerade sammanfattningarna skall ingå i den dokumentation som sökanden överlämnar till den behö- riga myndigheten.”

12.Artikel 13 skall ersättas med följande:

”Artikel 13

1.Medlemsstaterna skall se till att homeopatika som tillverkas och släpps ut på marknaden i gemenskapen är registrerade eller godkända enligt bestämmelserna i artik- larna 14–16, såvida inte läkemedlen omfattas av en regist- rering eller ett godkännande som beviljats i enlighet med nationell lagstiftning fram till och med den 31 december 1993. När registrering beviljas skall artikel 28 och artikel 29, punkterna 1–3 tillämpas.

2.Medlemsstaterna skall inrätta ett särskilt, förenklat förfarande för registrering av sådana homeopatika som avses i artikel 14.”

13.Artikel 14 skall ändras på följande sätt:

a)I punkt 1 skall följande andra stycke införas:

”Om det förefaller berättigat till följd av nya vetenskap- liga rön får kommissionen ändra bestämmelserna i för- sta stycket tredje strecksatsen i enlighet med förfarandet i artikel 121.2.”

b)Punkt 3 skall utgå.

14.Artikel 15 skall ändras på följande sätt:

a)Den andra strecksatsen skall ersättas med följande:

”— Dokumentation som beskriver hur stambered- ningen eller stamberedningarna framställs och kon- trolleras och som styrker dess eller deras homeopa- tiska användning med stöd av en adekvat biblio- grafi.”

b)Den sjätte strecksatsen skall ersättas med följande:

”— En eller flera modeller av den yttre förpackningen och av läkemedelsbehållaren till de läkemedel som skall registreras.”

15.Artikel 16 skall ändras på följande sätt:

a)I punkt 1 skall orden ”artiklarna 8, 10 och 11” ersättas med orden ”artiklarna 8, 10, 10a, 10b, 10c och 11”.

b)I punkt 2 skall orden ”toxikologiska och farmakologiska kontroller” ersättas med orden ”prekliniska studier”.

16.Artiklarna 17 och 18 skall ersättas med följande:

”Artikel 17

1. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att förfarandet för beviljande av ett godkännande för försäljning av ett läkemedel är avslutat inom högst 210 dagar efter det att en giltig ansökan inlämnats.

Ansökningar om godkännande för försäljning av samma läkemedel i fler än en medlemsstat skall lämnas in i enlig- het med artiklarna 27–39.

2. Om en medlemsstat finner att en ansökan om god- kännande för försäljning av samma läkemedel redan grans- kas i en annan medlemsstat, skall den vägra att pröva ansökan och underrätta sökanden om att artiklarna 27–39 är tillämpliga.

Artikel 18

En medlemsstat som enligt artikel 8.3 1 underrättas om att en annan medlemsstat har godkänt ett läkemedel för vilket en ansökan om godkännande för försäljning har lämnats in i den förstnämnda medlemsstaten skall avslå ansökan om denna inte har lämnats in i enlighet med artiklarna 27–39.”

L 136/42	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

17.Artikel 19 skall ändras på följande sätt:

a)I inledningsfrasen skall ”artikel 8 och artikel 10.1” er- sättas med ”artiklarna 8, 10, 10a, 10b och 10c”.

b)I punkt 1 skall ”artikel 8 och artikel 10.1” ersättas med ”artiklarna 8, 10, 10a, 10b och 10c”.

c)I punkt 2 skall ”ett statligt laboratorium eller ett labo- ratorium som är inrättat för detta ändamål” ersättas med ”ett officiellt laboratorium för läkemedelskontroller eller ett annat laboratorium som en medlemsstat har anvisat för detta ändamål”.

d)I punkt 3 skall ”artikel 8.3 och artikel 10.1” ersättas med ”artikel 8.3 samt artiklarna 10, 10a, 10b och 10c”.

18.I artikel 20 b skall ”I undantagsfall” ersättas med ”Om det är befogat”.

19.I artikel 21 skall punkterna 3 och 4 ersättas med följande:

”3. De behöriga myndigheterna skall utan dröjsmål of- fentliggöra godkännandet för försäljning tillsammans med sammanfattningen av produktens egenskaper för varje lä- kemedel som de har godkänt.

4. De behöriga myndigheterna skall utarbeta ett utred- ningsprotokoll och kommentarer till dokumentationen i fråga om resultaten av de farmaceutiska undersökningarna och prekliniska studierna samt den kliniska prövningen av det aktuella läkemedlet. Utredningsprotokollet skall upp- dateras så snart det föreligger ny information som är av betydelse för utvärderingen av läkemedlets kvalitet, säker- het och effekt.

De behöriga myndigheterna skall utan dröjsmål offentlig- göra utredningsprotokollet och skälen för sitt yttrande ef- ter det att alla uppgifter som rör affärshemligheter har utelämnats. Skälen skall anges separat för varje indikation som ansökan avser.”

20.Artikel 22 skall ersättas med följande:

”Artikel 22

I undantagsfall och efter samråd med sökanden får god- kännandet beviljas under förutsättning att sökanden upp- fyller vissa villkor, särskilt i fråga om läkemedlets säkerhet, rapportering till behöriga myndigheter av alla eventuella tillbud i samband med användningen och åtgärder som skall vidtas. Detta godkännande får beviljas endast på ob-

jektiva och verifierbara grunder och skall bygga på något av de skäl som anges i bilaga I. För att det ursprungliga godkännandet skall fortsätta att gälla måste villkoren om- prövas årligen. Förteckningen över dessa villkor skall utan dröjsmål göras allmänt tillgänglig tillsammans med de tids- frister och datum då villkoren skall vara uppfyllda.”

21.I artikel 23 skall följande stycken läggas till:

”Innehavaren av godkännandet skall omedelbart till den behöriga myndigheten överlämna nya uppgifter som kan medföra ändringar av de uppgifter och handlingar som avses i artiklarna 8.3, 10, 10a, 10b och artikel 11 eller i artikel 32.5 eller bilaga I.

Särskilt skall innehavaren omedelbart underrätta den behö- riga myndigheten om eventuella förbud eller begränsningar som utfärdats av de behöriga myndigheterna i något land där humanläkemedlet saluförs och om eventuella andra nya uppgifter som kan påverka nytta/riskförhållandet för humanläkemedlet i fråga.

För att nytta/riskförhållandet kontinuerligt skall kunna be- dömas får den behöriga myndigheten när som helst begära att innehavaren av godkännandet för försäljning överläm- nar uppgifter som visar att nytta/riskförhållandet fort- farande är gynnsamt.”

22.Följande artikel skall läggas till:

”Artikel 23a

Sedan godkännande för försäljning beviljats, skall inneha- varen av godkännandet informera den behöriga myndighe- ten i den medlemsstat som beviljat godkännandet om da- tum för humanläkemedlets faktiska marknadsintroduktion i den medlemsstaten och därvid beakta de olika godkända varianterna av läkemedlet.

Innehavaren skall också meddela den behöriga myndighe- ten om försäljningen av läkemedlet i medlemsstaten upp- hör tillfälligt eller permanent. Ett sådant meddelande skall, utom i undantagsfall, göras minst två månader innan för- säljningen av produkten upphör.

På begäran av den behöriga myndigheten, särskilt i sam- band med säkerhetsövervakningen, skall innehavaren av godkännandet för försäljning ge den behöriga myndighe- ten fullständiga upplysningar om försäljningsvolymen för läkemedlet, samt varje uppgift som denne har tillgång till beträffande förskrivningsvolymen.”

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/43

23.Artikel 24 skall ersättas med följande:

”Artikel 24

1.Utan att det påverkar tillämpningen av punkterna 4 och 5 skall ett godkännande för försäljning vara giltigt under fem år.

2.Godkännandet för försäljning kan förnyas efter fem år genom att den behöriga myndigheten i den medlemsstat som beviljat godkännandet gör en ny bedömning av nytta/ riskförhållandet.

Innehavaren av godkännandet för försäljning skall för detta ändamål till den behöriga myndigheten lämna en konsoli- derad version av dokumentationen vad avser kvalitet, sä- kerhet och effekt, med alla ändringar som införts efter det att godkännandet beviljats, minst sex månader innan god- kännandet för försäljning upphör att gälla enligt punkt 1.

3.Efter sitt förnyande skall godkännandet för försälj- ning gälla utan tidsbegränsning, såvida inte den behöriga myndigheten av skäl som är motiverade med hänsyn till säkerhetsövervakningen beslutar om ytterligare ett femårigt förnyande i enlighet med punkt 2.

4.Varje godkännande som inte inom tre år leder till att läkemedlet faktiskt släpps ut på marknaden i den medlems- stat som beviljat godkännandet skall godkännandet upp- höra att gälla.

5.Om ett godkänt läkemedel som tidigare släppts ut på marknaden i den medlemsstat som beviljat godkännandet under tre på varandra följande år inte längre faktiskt salu- förs i den medlemsstaten, skall godkännandet upphöra att gälla för detta läkemedel.

6.I undantagsfall och med hänsyn till skyddet av folk- hälsan får den behöriga myndigheten bevilja undantag från punkterna 4 och 5. Sådana undantag måste vara vederbör- ligen motiverade.”

24.Artikel 26 skall ersättas med följande:

”Artikel 26

1.Godkännande för försäljning skall inte beviljas, om det efter granskning av de uppgifter och handlingar som

anges i artiklarna 8, 10, 10a, 10b och 10c framgår att

a)nytta/riskförhållandet inte anses vara gynnsamt, eller

b)läkemedlets terapeutiska effekt inte dokumenterats till- räckligt av sökanden, eller

c)läkemedlets kvalitativa och kvantitativa sammansättning inte överensstämmer med den uppgivna.

2.Godkännandet skall inte heller beviljas om de upp- gifter eller handlingar som bifogats till stöd för ansökan inte uppfyller kraven i artiklarna 8, 10, 10a, 10b och 10c.

3.Sökanden eller innehavaren av ett godkännande för försäljning skall ansvara för att de handlingar och uppgif- ter som lämnats in är korrekta.”

25.Rubriken på avdelning III kapitel 4 skall ersättas med föl- jande:

”KAPITEL 4

Förfarande för ömsesidigt erkännande och decentrali- serat förfarande”

26.Artiklarna 27–32 skall ersättas med följande:

”Artikel 27

1.En samordningsgrupp skall inrättas för att granska alla frågor som rör godkännande för försäljning av ett läkemedel i fler än en medlemsstat i enlighet med förfaran- dena i detta kapitel. Myndigheten skall tillhandahålla sam- ordningsgruppens sekretariat.

2.Samordningsgruppen skall bestå av en företrädare för varje medlemsstat; denne företrädare skall utses för en för- nybar period om tre år. Samordningsgruppens ledamöter får åtföljas av experter.

3.Samordningsgruppen skall själv fastställa sin arbets- ordning, som skall träda i kraft efter tillstyrkan från kommissionen. Arbetsordningen skall offentliggöras.

Artikel 28

1. Den som ansöker om godkännande för försäljning av ett läkemedel i fler än en medlemsstat skall lämna in en ansökan baserad på identisk ansökningsdokumentation i dessa medlemsstater. Dokumentationen skall innefatta de uppgifter och handlingar som anges i artikel 8 och artik- larna 10, 10a, 10b, 10c och 11. De bifogade handlingarna skall också innehålla en förteckning över de medlemsstater som berörs av ansökan.

Sökanden skall begära att en av medlemsstaterna fungerar som referensmedlemsstat och utarbetar ett utredningspro- tokoll för läkemedlet i enlighet med punkterna 2 och 3.

L 136/44	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

2.Om läkemedlet redan är godkänt för försäljning när ansökan görs, skall de berörda medlemsstaterna erkänna det godkännande för försäljning som beviljats av referens- medlemsstaten. För detta ändamål skall innehavaren av godkännandet för försäljning begära att referensmedlems- staten antingen utarbetar ett utredningsprotokoll för läke- medlet eller vid behov uppdaterar ett eventuellt befintligt utredningsprotokoll. Referensmedlemsstaten skall utarbeta eller uppdatera utredningsprotokollet inom 90 dagar efter mottagandet av en giltig ansökan. Utredningsprotokollet skall, tillsammans med den godkända sammanfattningen av produktens egenskaper, märkningen och bipacksedeln, sändas till de berörda medlemsstaterna och till sökanden.

3.Om läkemedlet inte är godkänt för försäljning när ansökan görs, skall sökanden begära att referensmedlems- staten utarbetar ett förslag till utredningsrapport, ett för- slag till sammanfattning av produktens egenskaper och ett förslag till märkning och bipacksedel. Referensmedlemssta- ten skall utarbeta dessa förslag till handlingar inom 120 dagar efter mottagandet av en giltig ansökan och skall sända dem till de berörda medlemsstaterna och till sökan- den.

4.Inom 90 dagar efter mottagandet av de handlingar som avses i punkterna 2 och 3 skall de berörda medlems- staterna godkänna utredningsprotokollet, sammanfatt- ningen av produktens egenskaper, märkningen och bipack- sedeln och underrätta referensmedlemsstaten om detta. Re- ferensmedlemsstaten skall konstatera att enighet föreligger, avsluta förfarandet och underrätta sökanden.

5.Varje medlemsstat där en ansökan har lämnats in i enlighet med punkt 1 skall inom 30 dagar efter det att enighet har konstaterats fatta ett beslut i enlighet med det godkända utredningsprotokollet, sammanfattningen av produktens egenskaper, märkningen och bipacksedeln.

Artikel 29

1. Om en medlemsstat på grund av en potentiell all- varlig folkhälsorisk inte inom den tid som anges i artikel 28.4 kan godkänna utredningsprotokollet, sammanfatt- ningen av produktens egenskaper, märkningen och bipack- sedeln, skall den utförligt motivera sitt ställningstagande för referensmedlemsstaten, andra berörda medlemsstater och sökanden. Innehållet i detta meddelande skall omedel- bart översändas till samordningsgruppen.

2. Vad som utgör en potentiell allvarlig folkhälsorisk skall definieras i riktlinjer som skall antas av kommis- sionen.

60dagar efter det att meddelandet om oenighet har över- sänts skall referensmedlemsstaten konstatera att enighet föreligger, avsluta förfarandet och underrätta sökanden. Artikel 28.5 skall tillämpas.

4.Om medlemsstaterna inte har uppnått enighet inom de 60 dagar som avses i punkt 3 skall myndigheten utan dröjsmål underrättas, så att förfarandet i artiklarna 32, 33 och 34 kan tillämpas. En utförlig redovisning av de frågor där enighet inte har kunnat nås och motiven för de olika ståndpunkterna skall översändas till myndigheten. En kopia av denna redovisning skall översändas till sökanden.

5.Så snart sökanden har underrättats om att frågan har hänskjutits till myndigheten, skall han/hon utan dröjsmål förse myndigheten med en kopia av uppgifterna och hand- lingarna i artikel 28.1 första stycket.

6.I det fall som avses i punkt 4 får de medlemsstater som har godkänt referensmedlemsstatens utredningspro- tokoll, förslag till sammanfattning av produktens egenska- per, märkning och bipacksedel på sökandens begäran be- vilja godkännande för försäljning av läkemedlet utan att invänta resultatet av förfarandet i artikel 32. Godkännandet för försäljning skall under sådana omständigheter beviljas utan att det påverkar resultatet av förfarandet.

Artikel 30

1.Om fler än en ansökning har lämnats in enligt artikel 8 och artiklarna 10, 10a, 10b, 10c och 11 om godkän- nande av försäljning för ett visst läkemedel och olika beslut har fattats i medlemsstaterna om godkännande av läke- medlet, eller tillfälligt återkallande eller upphävande av godkännandet, får en medlemsstat, kommissionen, sökan- den eller innehavaren av godkännandet för försäljning hän- skjuta frågan till Kommittén för humanläkemedel (nedan kallad ’kommittén’) för tillämpningen av förfarandet i ar- tiklarna 32, 33 och 34.

2.För att främja harmonisering av godkännanden för läkemedel i gemenskapen skall medlemsstaterna varje år till samordningsgruppen översända en förteckning över läkemedel för vilka harmoniserade sammanfattningar av produktens egenskaper bör utarbetas.

Samordningsgruppen skall upprätta en förteckning med beaktande av medlemsstaternas förslag och översända den till kommissionen.

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/45

Kommissionen eller en medlemsstat får, i samförstånd med myndigheten, och med hänsyn till berörda parters stånd- punkter, hänskjuta frågan om dessa läkemedel till kommit- tén i enlighet med punkt 1.

Artikel 31

1. Medlemsstaterna, kommissionen, sökanden eller in- nehavaren av godkännandet för försäljning skall i särskilda fall, då gemenskapens intressen berörs, hänskjuta frågan till kommittén för tillämpning av förfarandet i artiklarna 32, 33 och 34 innan beslut fattas om en begäran om godkän- nande för försäljning, om tillfälligt återkallande eller upp- hävande av ett godkännande eller om varje annan ändring av villkoren för ett godkännande för försäljning som fram- står som nödvändig, i synnerhet för att beakta den infor- mation som inhämtats i enlighet med avdelning IX.

Den berörda medlemsstaten eller kommissionen skall klart definiera den fråga som hänskjuts till kommittén för be- handling och underrätta sökanden eller innehavaren av godkännandet för försäljning om detta.

Medlemsstaterna och sökanden eller innehavaren av god- kännandet för försäljning skall förse kommittén med all tillgänglig information som berör ärendet i fråga.

2. Om den hänskjutna frågan rör en grupp av läkeme- del eller en terapeutisk klass, får myndigheten begränsa förfarandet till vissa särskilda delar av godkännandet.

I detta fall skall artikel 35 tillämpas på dessa läkemedel endast om de omfattas av de förfaranden för godkännande för försäljning som avses i detta kapitel.

Artikel 32

1. När det hänvisas till förfarandet i denna artikel skall kommittén behandla den fråga det gäller och avge ett motiverat yttrande inom 60 dagar från det att frågan hän- sköts till den.

I frågor som hänskjuts till kommittén i enlighet med ar- tiklarna 30 och 31 får kommittén dock förlänga denna tidsfrist med ytterligare högst 90 dagar, med beaktande av synpunkter från de berörda sökandena eller innehavarna av godkännanden för försäljning.

I brådskande fall får kommittén på förslag från sin ordfö- rande medge att tidsfristen förkortas.

2. Kommittén skall utse en av sina ledamöter som rap- portör vid behandlingen av en fråga. Kommittén får även utse enskilda experter för rådgivning i särskilda frågor. När kommittén utser experter skall den definiera deras uppdrag och ange inom vilken tid uppdragen skall vara avslutade.

3. Innan kommittén avger sitt yttrande skall den bereda sökanden eller innehavaren av godkännandet för försälj- ning möjlighet att lämna muntliga eller skriftliga förkla- ringar inom en tidsfrist som kommittén skall fastställa.

Kommitténs yttrande skall åtföljas av ett förslag till sam- manfattning av produktens egenskaper och av förslag till märkning och bipacksedel.

Kommittén får vid behov anmoda varje annan person att lämna information i frågan till den.

Kommittén får förlänga tidsfristerna i punkt 1 för att ge sökanden eller innehavaren av godkännandet för försälj- ning tid att utarbeta sina förklaringar.

4.Myndigheten skall utan dröjsmål underrätta sökan-

den eller innehavaren av godkännandet för försäljning om kommittén i sitt yttrande finner att

a)ansökan inte uppfyller kriterierna för godkännande för försäljning, eller att

b)den sammanfattning av produktens egenskaper som sökanden eller innehavaren av godkännandet för för- säljning föreslagit i enlighet med artikel 11 bör ändras, eller att

c)godkännandet bör beviljas på vissa villkor av hänsyn till förhållanden som den anser väsentliga för en säker och effektiv användning av läkemedlet, däribland även frå- gor som rör säkerhetsövervakning, eller att

d)ett godkännande för försäljning bör återkallas tillfälligt, ändras eller upphävas.

Inom 15 dagar efter att ha mottagit yttrandet får sökanden eller innehavaren av godkännandet för försäljning skriftli- gen underrätta myndigheten om sin önskan att begära en förnyad prövning av yttrandet. I så fall skall han/hon ut- förligt redovisa skälen till sin begäran för myndigheten inom 60 dagar efter det att yttrandet mottagits.

Kommittén skall inom 60 dagar efter att ha mottagit skä- len till begäran göra en förnyad prövning av sitt yttrande i enlighet med artikel 62.1 fjärde stycket i förordning (EG) nr 726/2004. Skälen till övervägandena skall bifogas det utredningsprotokoll som avses i punkt 5 i den här artikeln.

5. Inom 15 dagar efter det att kommitténs slutliga ytt- rande antagits, skall myndigheten överlämna det till med- lemsstaterna, kommissionen och sökanden eller innehava- ren av godkännandet för försäljning tillsammans med en rapport om prövningen av läkemedlet och skälen till kom- mitténs slutsatser.

L 136/46	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

Om yttrandet tillstyrker att godkännande för försäljning beviljas eller upprätthålls för det aktuella läkemedlet, skall följande handlingar bifogas yttrandet:

a)Ett förslag till sammanfattning av produktens egenska- per enligt artikel 11.

b)Eventuella villkor som skall gälla för godkännandet en- ligt punkt 4 c.

c)Uppgifter om eventuella rekommenderade villkor eller begränsningar avseende en säker och effektiv använd- ning av läkemedlet.

d)Förslagen till märkning och bipacksedel.”

27.Artikel 33 skall ändras på följande sätt:

a)I första stycket skall ”30 dagar” ersättas med ”15 dagar”.

b)I andra stycket skall orden ”artikel 32.5 a–b” ersättas med orden ”artikel 32.5 andra stycket”.

c)I fjärde stycket skall orden ”den sökande” ersättas med ”sökanden eller innehavaren av godkännandet för för- säljning”.

28.Artikel 34 skall ersättas med följande:

”Artikel 34

1.Kommissionen skall fatta ett slutligt beslut i enlighet med förfarandet i artikel 121.3 och detta skall ske inom

15dagar efter det att förfarandet har avslutats.

2.Arbetsordningen för den ständiga kommitté som in- rättas genom artikel 121.1 skall anpassas med beaktande av de uppgifter som kommittén åläggs genom detta kapi- tel.

Denna anpassning skall omfatta följande:

a)Den ständiga kommitténs yttrande skall lämnas skrift- ligt, utom i de fall som avses i artikel 33 tredje stycket.

b)Medlemsstaterna skall ha 22 dagar på sig att till kommissionen lämna skriftliga synpunkter på förslaget till beslut. Om beslutet är brådskande får dock ordfö- randen fastställa en kortare tidsfrist, med hänsyn till hur brådskande frågan är. Denna tidsfrist skall endast i un- dantagsfall vara kortare än fem dagar.

c)Varje medlemsstat skall skriftligt kunna begära att för- slaget till beslut diskuteras i den ständiga kommittén vid ett plenarsammanträde.

Om kommissionen anser att en medlemsstats skriftliga synpunkter ger upphov till sådana nya viktiga frågor av vetenskaplig eller teknisk natur som inte behandlas i myn- dighetens yttrande, skall ordföranden avbryta förfarandet och hänskjuta förslaget till myndigheten för vidare behand- ling.

De bestämmelser som krävs för att genomföra denna punkt skall antas av kommissionen i enlighet med för- farandet i artikel 121.2.

3. Beslut enligt punkt 1 skall riktas till alla medlems- stater och skall meddelas innehavaren av godkännandet för försäljning eller sökanden för kännedom. De berörda med- lemsstaterna och referensmedlemsstaten skall med hänvis- ning till beslutet inom 30 dagar efter det att beslut har meddelats antingen bevilja eller återkalla godkännande för försäljning eller göra de ändringar som krävs för att följa beslutet. De skall underrätta kommissionen och myndighe- ten om detta.”

29.I artikel 35.1 skall tredje stycket utgå.

30.I artikel 38 skall punkt 2 ersättas med följande:

”2. Kommissionen skall åtminstone vart tionde år of- fentliggöra en rapport om de erfarenheter som gjorts på grundval av förfarandena i detta kapitel och föreslå even- tuella ändringar som kan behövas för att förbättra dessa förfaranden. Kommissionen skall lägga fram rapporten för Europaparlamentet och rådet.”

31.Artikel 39 skall ersättas med följande:

”Artikel 39

Artikel 29.4, 29.5 och 29.6 samt artiklarna 30–34 skall inte tillämpas på de homeopatika som avses i artikel 14.

Artiklarna 28–34 skall inte tillämpas på de homeopatika som avses i artikel 16.2.”

32.I artikel 40 skall följande punkt läggas till:

”4. Medlemsstaterna skall sända en kopia av det tillstånd som avses i punkt 1 till myndigheten. Myndigheten skall föra in den informationen i den gemenskapsdatabas som avses i artikel 111.6.”

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/47

33. I artikel 46 skall led f ersättas med följande:

”f) rätta sig efter principerna och riktlinjerna för god till- verkningssed för läkemedel och därvid som utgångs- material endast använda aktiva substanser som tillver- kats i enlighet med de detaljerade riktlinjerna för god tillverkningssed för utgångsmaterial.

Detta led skall också tillämpas på vissa hjälpämnen; en förteckning över dessa hjälpämnen och de särskilda till- lämpningsvillkoren skall fastställas genom ett direktiv som kommissionen skall anta i enlighet med förfaran- det i artikel 121.2.”

34.Följande artikel skall införas:

”Artikel 46a

1.I detta direktiv avses med tillverkning av aktiva sub- stanser som används som utgångsmaterial dels fullständig tillverkning och deltillverkning eller import av en aktiv substans som används som utgångsmaterial (i enlighet med definitionen i del I, punkt 3.2.1.1 b i bilaga I), dels de olika åtgärder som utförs bl.a. av distributörer av ut- gångsmaterial i fråga om delning, förpackning eller presen- tation före införlivandet med ett läkemedel, inbegripet ompackning och ommärkning.

2.Varje ändring som kan behövas för att anpassa punkt 1 till den vetenskapliga och tekniska utvecklingen skall antas i enlighet med förfarandet i artikel 121.2.”

35.I artikel 47 skall följande stycken läggas till:

”Principer för god tillverkningssed för aktiva substanser som används som utgångsmaterial enligt artikel 46 f skall antas i form av detaljerade riktlinjer.

Kommissionen skall också offentliggöra riktlinjer om form för och innehåll i det tillstånd som avses i artikel 40.1, om de rapporter som avses i artikel 111.3 och om form för och innehåll i det intyg om god tillverkningssed som avses i artikel 111.5.”

36.I artikel 49.1 skall ordet ”minst” utgå.

37.I artikel 49.2 fjärde stycket första strecksatsen skall i den engelska språkversionen orden ”Applied physics” ersättas med ”Experimental physics”.

38.I artikel 50.1 skall ordet ”där” ersättas med orden ”inom gemenskapen”.

39.I artikel 51.1 skall led b ersättas med följande:

”b) att varje tillverkningssats av läkemedel som kommer från tredje land, oavsett om tillverkningen har skett i gemenskapen, har undergått en fullständig kvalitativ analys i en medlemsstat, en kvantitativ analys av åt- minstone alla de aktiva substanserna och alla andra undersökningar eller kontroller som krävs för att ga- rantera läkemedlens kvalitet i enlighet med de krav som legat till grund för godkännandet för försäljning.”

40.Artikel 54 skall ändras på följande sätt:

a)Led a skall ersättas med följande:

”a) Läkemedlets namn åtföljt av styrka och läkemedels- form, och, om lämpligt, ett angivande av om läke- medlet är avsett för spädbarn, barn eller vuxna. Om läkemedlet innehåller upp till tre aktiva substanser skall det internationella generiska namnet (INN) anges, eller, om en sådan inte finns, den vanligtvis använda benämningen.”

b)I led d skall ordet ”riktlinjer” ersättas med orden ”de- taljerade anvisningar”.

c)Led e skall ersättas med följande:

”e) Administreringssätt och, om så är nödvändigt, ad- ministreringsväg. En tom yta skall lämnas där den föreskrivna doseringen kan anges.”

d)Led f skall ersättas med följande:

”f) En särskild varning att läkemedlet måste förvaras utom räckhåll och synhåll för barn.”

e)Led j skall ersättas med följande:

”j) Särskilda försiktighetsåtgärder vid bortskaffandet av oanvända läkemedel eller avfall som härrör från lä- kemedel, om så erfordras, samt en hänvisning till lämpliga och befintliga insamlingssystem.”

f)Led k skall ersättas med följande:

”k) Namn på och adress till innehavaren av godkännan- det för försäljning och i förekommande fall namnet på den företrädare för innehavaren som denne har utsett.”

g)Led n skall ersättas med följande:

”n) För receptfria läkemedel, bruksanvisning för läke- medlet.”

L 136/48	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

41.Artikel 55 skall ändras på följande sätt:

a)I punkt 1 skall orden ”i artiklarna 54 och 62” ersättas med orden ”i artikel 54”.

b)I punkt 2 skall första strecksatsen ersättas med följande:

”— Läkemedlets namn enligt artikel 54 a.”

c)I punkt 3 skall första strecksatsen ersättas med följande:

”— Läkemedlets namn enligt artikel 54 a och vid be- hov administreringsväg.”

42.Följande artikel skall införas:

”Artikel 56a

Läkemedlets namn enligt artikel 54 a skall också anges i blindskrift på förpackningen. Innehavaren av godkännan- det för försäljning skall ansvara för att bipacksedeln på begäran av patientorganisationer görs tillgänglig i format som är anpassat för blinda och synskadade.”

43.I artikel 57 skall följande stycke läggas till:

”För de läkemedel som godkänts för försäljning i enlighet med förordning (EG) nr 726/2004 skall medlemsstaterna vid tillämpningen av denna artikel följa de detaljerade an- visningar som avses i artikel 65 i detta direktiv.”

44.Artikel 59 skall ersättas med följande:

”Artikel 59

1. Bipacksedeln skall utformas i överensstämmelse med sammanfattningen av produktens egenskaper. Följande upplysningar skall lämnas i den ordning som anges nedan:

a)För identifiering av läkemedlet:

i)Läkemedlets namn åtföljt av läkemedlets styrka och läkemedelsformen, i förekommande fall med angi- vande av om läkemedlet är avsett för spädbarn, barn eller vuxna. Den gängse benämningen skall anges om läkemedlet endast innehåller en aktiv sub- stans och om dess namn är ett fantasinamn.

ii)Farmakoterapeutisk grupp eller verkningssätt ut- tryckt på ett för patienten lättbegripligt sätt.

b)Terapeutiska indikationer.

c)En förteckning med den information som behövs innan läkemedlet intas, nämligen

i)kontraindikationer,

ii)relevanta försiktighetsåtgärder vid användningen,

iii)interaktioner med andra läkemedel och andra typer av interaktion (t.ex. med alkohol, tobak och livs- medel) som kan påverka läkemedlets effekt,

iv)särskilda varningar.

d)De sedvanliga instruktioner som behövs för en korrekt användning, särskilt

i)dosering,

ii)administreringssätt och vid behov administrerings- väg,

iii)hur ofta läkemedlet skall administreras, vid behov med angivande av lämplig tid när läkemedlet kan eller måste administreras,

samt, när så är lämpligt beroende på läkemedlets art,

iv)behandlingstidens längd, om denna bör begränsas,

v)vilka åtgärder som skall vidtas i händelse av över- dosering (t.ex. symptom, akuta åtgärder),

vi)vad som bör göras när en eller flera doser inte har intagits,

vii)om så är nödvändigt, uppgift om risken för absti- nensbesvär vid utsättning,

viii)en särskild rekommendation att vid behov rådfråga läkare eller farmaceut för att få närmare infor- mation om hur produkten skall användas.

eller farmaceut om alla biverkningar som inte nämns i bipacksedeln.

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/49

f)En hänvisning till det utgångsdatum som anges på eti- ketten, samt

i)en varning mot att använda läkemedlet efter detta datum,

ii)om det är relevant, särskilda förvaringsanvisningar,

iii)om så krävs, en varning för vissa synliga tecken på försämring av läkemedlets kvalitet,

iv)en fullständig deklaration avseende de aktiva sub- stansernas och hjälpämnenas art, samt de aktiva substansernas mängd, med användning av gängse benämning för varje läkemedelsform som läkemed- let förekommer i,

v)läkemedelsform och mängd per viktenhet, volym- enhet eller antal doser av läkemedlet för varje form som läkemedlet förekommer i,

vi)namn på och adress till innehavaren av godkännan- det för försäljning och i förekommande fall namn på dennes utsedda företrädare i medlemsstaterna,

vii)tillverkarens namn och adress.

g)Om läkemedlet har godkänts i enlighet med artiklarna 28–39 under olika namn i de berörda medlemsstaterna, en förteckning som anger det godkända namnet i var och en av medlemsstaterna.

h)Datum för den senaste versionen av bipacksedeln.

2.Den förteckning som avses i punkt 1 c skall

a)ta hänsyn till vissa användarkategorier (t.ex. barn, gra- vida kvinnor eller ammande mödrar, äldre människor, patienter med särskilda sjukdomstillstånd),

b)om så är lämpligt, nämna möjlig inverkan på förmågan att köra fordon eller använda maskiner,

c)ange de hjälpämnen som det är viktigt att känna till för en säker och effektiv användning av läkemedlet och som upptas i de detaljerade anvisningar som offentlig- gjorts enligt artikel 65.

3. Bipacksedeln skall avspegla resultaten av samråd med patienter i aktuella målgrupper för att garantera att den är begriplig, tydlig och lättanvänd.”

45.Artikel 61.1 skall ersättas med följande:

”1. Vid ansökan om godkännande för försäljning skall en eller flera modeller av den yttre förpackningen och läkemedelsbehållaren lämnas till de behöriga myndighe- terna tillsammans med ett förslag till bipacksedel. Resulta- ten av de utvärderingar som gjorts i samarbete med pati- enter i aktuella målgrupper skall också lämnas till den behöriga myndigheten.”

46.I artikel 61.4 skall orden ”eller, i tillämpliga fall,” ersättas med ”och”.

47.I artikel 62 skall orden ”som har hälsofrämjande värde” ersättas med orden ”som är till nytta för patienten”.

48.Artikel 63 skall ändras på följande sätt:

a)I punkt 1 skall följande stycke läggas till:

”För vissa särläkemedel får dock, efter en motiverad ansökan, de uppgifter som anges i artikel 54 lämnas på endast ett av gemenskapens officiella språk.”

b)Punkterna 2 och 3 skall ersättas med följande:

”2. Bipacksedelns text måste vara klart och lättför- ståeligt skriven och utformad så att användaren kan handla på rätt sätt, vid behov med hjälp av hälso- och sjukvårdspersonal. Bipacksedelns text måste vara utformad klart och tydligt på det eller de officiella språ- ken i den medlemsstat där läkemedlet har släppts ut på marknaden.

Bestämmelsen i första stycket skall inte hindra att bi- packsedeln kan tryckas på flera språk, förutsatt att samma information ges på alla dessa språk.

3. De behöriga myndigheterna får undanta enskilda läkemedel från kravet på att märkningen och bipack- sedeln skall innehålla vissa uppgifter samt att bipack- sedeln skall vara på det eller de officiella språken i den medlemsstat där läkemedlet har släppts ut på mark- naden, om läkemedlet inte är avsett att lämnas ut direkt till patienten.”

49.Artikel 65 skall ersättas med följande:

”Artikel 65

Kommissionen skall i samråd med medlemsstaterna och berörda parter utarbeta och offentliggöra detaljerade anvis- ningar, särskilt i fråga om

L 136/50	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

a)utformningen av särskilda varningstexter för vissa läke- medelsgrupper,

b)det särskilda informationsbehovet vid icke receptbe- lagda läkemedel,

c)läsbarheten hos uppgifterna i märkningen och på bi- packsedeln,

d)metoder för identifiering och äkthetsprövning av läke- medel,

e)förteckningen över hjälpämnen som måste omnämnas i märkningen av läkemedel, med anvisningar om hur hjälpämnena skall anges,

f)harmoniserade bestämmelser för tillämpningen av arti- kel 57.”

50.Artikel 66.3 fjärde strecksatsen skall ersättas med följande:

”— Tillverkarens namn och adress.”

51.I artikel 69 skall punkt 1 ändras på följande sätt:

a)Första strecksatsen skall ersättas med följande:

”— Det vetenskapliga namnet på stamprodukten (eller stamprodukterna) åtföljt av utspädningsgraden, med användning av symbolerna i den farmakopé som används i enlighet med artikel 1.5. Om ett homeopatikum består av två eller flera stampro- dukter får stamprodukternas vetenskapliga namn i märkningen kompletteras med ett fantasinamn.”

b)Den sista strecksatsen skall ersättas med följande:

”— En varningstext som uppmanar användaren att rådfråga läkare om symptomen kvarstår.”

52.I artikel 70 skall punkt 2 ändras på följande sätt:

a)Led a skall ersättas med följande:

”a) Läkemedel som lämnas ut på recept som får, re- spektive inte får, itereras.”

b)Led c skall ersättas med följande:

”c) Läkemedel för vilka rätten att föreskriva är begrän- sad och vars användning är avsedd för vissa special- områden.”

53.Artikel 74 skall ersättas med följande: ”Artikel 74

Om nya fakta kommer till de behöriga myndigheternas kännedom skall dessa pröva och vid behov ändra klassifi- ceringen av ett läkemedel med tillämpning av de kriterier som anges i artikel 71.”

54.Följande artikel skall läggas till: ”Artikel 74a

Om en ändrad läkemedelsklassificering har godkänts på grundval av viktiga prekliniska studier eller kliniska pröv- ningar skall den behöriga myndigheten under ett år efter det att den ursprungliga ändringen godkändes inte ta hän- syn till resultaten av dessa undersökningar och prövningar vid handläggningen av en ansökan från en annan sökande eller innehavare av ett godkännande för försäljning om ändrad läkemedelsklassificering av samma ämne.”

55.Artikel 76 skall ändras på följande sätt:

a)Det befintliga stycket skall betecknas punkt 1.

b)Följande punkter skall läggas till:

”2. För verksamheter som avser partihandel och lag- ring skall läkemedlet omfattas av ett godkännande för försäljning som meddelats i enlighet med förordning (EG) nr 726/2004 eller av de behöriga myndigheterna i en medlemsstat i enlighet med detta direktiv.

3. En distributör som inte är innehavare av godkän- nandet för försäljning och som importerar ett läkeme- del från en annan medlemsstat skall underrätta inneha- varen av godkännandet för försäljning och den behö- riga myndigheten i den medlemsstat dit läkemedlet skall importeras om sin avsikt att importera det. För läkeme- del som inte omfattas av ett godkännande i enlighet med förordning (EG) nr 726/2004 skall underrättelsen till den behöriga myndigheten inte påverka tilläggsför- faranden som föreskrivs i den medlemsstatens lagstift- ning.”

56.I artikel 80 e skall andra strecksatsen ersättas med följande: ”— Läkemedlets namn.”

57.Artikel 81 skall ersättas med följande: ”Artikel 81

I fråga om leverans av läkemedel till apotekare och perso- ner som är behöriga att lämna ut läkemedel till allmänhe- ten skall medlemsstaterna inte ålägga innehavaren av ett tillstånd att bedriva partihandel som har utfärdats av en annan medlemsstat, några skyldigheter, särskilt allmännyt- tiga skyldigheter, som är strängare än de skyldigheter som åläggs dem som medlemsstaterna själva har gett tillstånd att bedriva motsvarande verksamhet.

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/51

Innehavaren av ett godkännande för försäljning av ett lä- kemedel och distributörerna av detta läkemedel som fak- tiskt släpps ut på marknaden i en medlemsstat skall, inom gränserna för sina ansvarsområden, ombesörja tillräckliga och fortlöpande leveranser av läkemedlet till apotek och personer som är behöriga att lämna ut läkemedel så att patienterna i den berörda medlemsstaten får sina behov tillgodosedda.

Åtgärderna för att tillämpa denna artikel bör dessutom vara berättigade med hänsyn till skyddet av folkhälsan och stå i proportion till syftet med detta skydd, i enlighet med fördragets bestämmelser, särskilt bestämmelserna om fri rörlighet för varor och konkurrens.”

58.I artikel 82 första stycket skall andra strecksatsen ersättas med följande:

”— läkemedlets namn och läkemedelsform,”.

59.Artikel 84 skall ersättas med följande:

”Artikel 84

Kommissionen skall offentliggöra riktlinjer för god distri- butionssed. I detta syfte skall den samråda med Kommittén för humanläkemedel och med Farmaceutiska kommittén, som inrättats genom rådets beslut 75/320/EEG (*).

___________

(*)EGT L 147, 9.6.1975, s. 23.”

60.Artikel 85 skall ersättas med följande:

”Artikel 85

Denna avdelning skall tillämpas på homeopatika.”

61.I artikel 86.2 skall den fjärde strecksatsen ersättas med följande:

”— Information om människors hälsa eller sjukdomar, förutsatt att ingen hänvisning, ens indirekt, görs till läkemedel.”

62.Artikel 88 skall ersättas med följande:

”Artikel 88

1. Medlemsstaterna skall förbjuda reklam riktad till all- mänheten för läkemedel som

b)innehåller psykotropa eller narkotiska ämnen, i den mening som avses i internationella konventioner, t.ex. Förenta nationernas konventioner från 1961 och 1971.

2.Läkemedel får marknadsföras till allmänheten, om de genom sin sammansättning och sitt syfte är avsedda och utformade för användning utan att en praktiserande läkare behöver medverka med att ställa diagnos, föreskriva eller kontrollera en behandling, men, om så är nödvändigt, med hjälp av apotekarens anvisningar.

3.Medlemsstaterna skall inom sina territorier kunna förbjuda marknadsföring som riktas till allmänheten för läkemedel för vilka kostnadsersättning kan lämnas.

4.Det förbud som avses i punkt 1 skall inte gälla vac- cinationskampanjer som utförs av branschen och som är godkända av de behöriga myndigheterna i medlemssta- terna.

5.Det förbud som avses i punkt 1 skall tillämpas utan att det påverkar tillämpningen av artikel 14 i direktiv 89/552/EEG.

6.Medlemsstaterna skall förbjuda industrin att distri- buera läkemedel direkt till allmänheten i reklamsyfte.”

63.Följande text skall läggas till efter artikel 88:

”AVDELNING VIIIA

INFORMATION OCH MARKNADSFÖRING

Artikel 88a

Kommissionen skall inom tre år från det att direktiv 2004/726/EG har trätt i kraft, efter samråd med patient- och konsumentorganisationer, läkar- och farmaceutorgani- sationer, medlemsstaterna och andra berörda parter, inför Europaparlamentet och rådet lägga fram en rapport om dagens informationsmetoder – särskilt via Internet – och om de risker och fördelar för patienterna som är förenade med dessa.

Efter analysen av dessa uppgifter skall kommissionen, om den anser detta lämpligt, föreslå en informationsstrategi som garanterar en högkvalitativ, objektiv och trovärdig information utan försäljningssyfte om läkemedel och andra behandlingsformer samt behandla frågan om informations- källans ansvar.”

64.Artikel 89 skall ändras på följande sätt:

a)I punkt 1 b skall första strecksatsen ersättas med föl- jande:

a) är receptbelagda, i enlighet med avdelning VI,

(påverkar inte den svenska versionen)

L 136/52	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

b)Punkt 2 skall ersättas med följande:

”2. Medlemsstaterna får besluta om att läkemedels- reklam som riktas till allmänheten får, utan hinder av punkt 1, innehålla endast läkemedlets namn eller, i förekommande fall, dess internationella generiska namn, eller varumärket, om reklamen endast är avsedd som en påminnelse.”

65.I artikel 90 skall led l utgå.

66.I artikel 91 skall punkt 2 ersättas med följande:

”2. Medlemsstaterna får besluta om att läkemedels- reklam som riktas till personer som är behöriga att för- skriva eller tillhandahålla läkemedel får, utan hinder av punkt 1, innehålla endast läkemedlets namn, eller, i före- kommande fall, dess internationella generiska namn, eller varumärket, om reklamen endast är avsedd som en påmin- nelse.”

67.Artikel 94.2 skall ersättas med följande:

”2. Representationsförmåner vid säljfrämjande samman- komster skall alltid strikt begränsas till sammankomstens huvudsakliga syfte och får inte erbjudas andra än hälso- och sjukvårdspersonal.”

68.Artikel 95 skall ersättas med följande:

”Artikel 95

Bestämmelserna i artikel 94.1 skall inte utgöra hinder för att direkt eller indirekt erbjuda representationsförmåner vid arrangemang som anordnas i rent yrkesmässigt och veten- skapligt syfte. Sådana representationsförmåner skall alltid strikt begränsas till sammankomstens huvudsakliga veten- skapliga syfte. De får inte erbjudas andra än hälso- och sjukvårdspersonal.”

69.I artikel 96.1 skall led d ersättas med följande:

”d) Inget prov får vara större än den minsta förpackning som förekommer på marknaden.”

70.I artikel 98 skall följande punkt läggas till:

”3. Medlemsstaterna får inte förbjuda att innehavaren av godkännandet för försäljning för ett läkemedel och ett eller flera företag som denne utser tillsammans marknadsför detta läkemedel.”

71.Artikel 100 skall ersättas med följande:

”Artikel 100

Marknadsföringen av sådana homeopatika som avses i ar- tikel 14.1 skall följa bestämmelserna i denna avdelning, med undantag av artikel 87.1.

Endast sådan information som avses i artikel 69.1 får dock användas i marknadsföringen av sådana läkemedel.”

72.I artikel 101 skall det andra stycket ersättas med följande:

”Medlemsstaterna får föreskriva särskilda krav för läkare och annan hälso- och sjukvårdspersonal i fråga om rap- portering av misstänkta allvarliga eller oförutsedda biverk- ningar.”

73.Artikel 102 skall ersättas med följande:

”Artikel 102

Medlemsstaterna skall ha ett system för säkerhetsövervak- ning för att säkerställa att lämpliga och harmoniserade föreskrifter avseende de läkemedel som är godkända i ge- menskapen antas, med beaktande av de uppgifter som framkommit om biverkningar av läkemedel vid normal användning. Detta system skall användas för att samla in information av betydelse för säkerhetsövervakningen, sär- skilt i fråga om biverkningar hos människor, samt för att vetenskapligt utvärdera denna information.

Medlemsstaterna skall se till att lämplig information som samlas in med hjälp av detta system överlämnas till de andra medlemsstaterna och till myndigheten. Informatio- nen skall registreras i den databas som avses i artikel 57.1 andra stycket l i förordning (EG) nr 726/2004 och skall ständigt vara tillgänglig för alla medlemsstater och utan dröjsmål för allmänheten.

I detta system skall också beaktas all tillgänglig information om felaktig användning och missbruk av läkemedel som kan ha betydelse för bedömningen av nyttan och riskerna med läkemedlen.”

74.Följande artikel skall läggas till:

”Artikel 102a

De behöriga myndigheterna skall kontinuerligt kontrollera förvaltningen av de medel som avsatts för säkerhetsöver- vakning, kommunikationsnät och marknadsövervakning i syfte att säkerställa deras oberoende.”

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/53

75.I artikel 103 skall inledningsfrasen i andra stycket ändras på följande sätt:

”Denna kvalificerade person skall vara hemmahörande i gemenskapen och skall ansvara för följande:”

76.Artiklarna 104–107 skall ersättas med följande:

”Artikel 104

1. Innehavaren av ett godkännande för försäljning skall vara skyldig att föra detaljerade register över alla miss- tänkta biverkningar som har förekommit i gemenskapen eller i tredje land.

Uppgifterna om dessa biverkningar skall, utom i undan- tagsfall, lämnas i form av en rapport som förmedlas på elektronisk väg och i överensstämmelse med riktlinjerna i artikel 106.1.

2.Innehavaren av ett godkännande för försäljning skall vara skyldig att registrera alla misstänkta allvarliga biverk- ningar som har anmälts till honom/henne av hälso- och sjukvårdspersonal, och omgående rapportera dem till den behöriga myndigheten i den medlemsstat där biverkningen inträffat, och senast 15 dagar efter det att informationen mottogs.

3.Innehavaren av ett godkännande för försäljning skall vara skyldig att registrera alla misstänkta allvarliga biverk- ningar som uppfyller rapporteringskraven i enlighet med de riktlinjer som avses i artikel 106.1 och som han/hon rimligen borde känna till, och att omgående rapportera dem till den behöriga myndigheten i den medlemsstat där biverkningen inträffat, och senast 15 dagar efter det att informationen mottogs.

4.Innehavaren av ett godkännande för försäljning skall se till att alla misstänkta allvarliga och oförutsedda biverk- ningar samt all misstänkt överföring av smittämnen via läkemedel som inträffar i tredje land omgående, och senast

15dagar efter det att informationen mottogs, rapporteras i enlighet med de riktlinjer som avses i artikel 106.1, så att de finns tillgängliga för myndigheten och de behöriga myndigheterna i de medlemsstater där läkemedlet är god- känt för försäljning.

5.Med avvikelse från punkterna 2, 3 och 4 skall inne- havaren av godkännandet för försäljning av ett läkemedel som omfattas av direktiv 87/22/EEG eller som har omfat- tats av förfarandena i artiklarna 28 och 29 i det här di- rektivet eller som omfattats av förfarandena i artiklarna 32,

33och 34 i det här direktivet, dessutom se till att alla misstänkta allvarliga biverkningar som inträffar inom ge- menskapen rapporteras så att dessa uppgifter finns till- gängliga för referensmedlemsstaten eller för en behörig

myndighet som agerar som referensmedlemsstat. Referens- medlemsstaten skall ansvara för analys och uppföljning av sådana biverkningar.

6. Om inte andra krav har fastställts som villkor för godkännandet för försäljning, eller fastställts senare i enlig- het med de riktlinjer som avses i artikel 106.1, skall rap- porter om alla biverkningar överlämnas till de behöriga myndigheterna i form av en periodisk säkerhetsrapport, omedelbart efter begäran eller åtminstone var sjätte månad efter det att godkännandet för försäljning beviljades fram till utsläppandet på marknaden. Periodiska säkerhetsrap- porter skall även överlämnas omedelbart efter begäran eller åtminstone var sjätte månad under de första två åren efter det första utsläppandet på marknaden och en gång om året under de följande två åren. Därefter skall rapporterna över- lämnas vart tredje år eller omedelbart efter begäran.

De periodiska säkerhetsrapporterna skall innehålla en ve- tenskaplig utvärdering av läkemedlets nytta/riskförhållande.

7.Kommissionen får fastställa bestämmelser om änd- ring av punkt 6 mot bakgrund av de erfarenheter som vunnits i samband med tillämpningen. Kommissionen skall anta bestämmelserna i enlighet med förfarandet i artikel

8.Efter det att godkännandet för försäljning beviljats får innehavaren av detta godkännande begära en ändring av de perioder som avses i punkt 6 i enlighet med förfarandet i kommissionens förordning (EG) nr 1084/2003 (*).

9.Innehavaren av ett godkännande för försäljning får inte, utan att först eller vid samma tillfälle underrättat den behöriga myndigheten, ge allmänheten information som rör säkerhetsövervakningen i fråga om dess godkända lä- kemedel.

Innehavaren av ett godkännande för försäljning skall dock alltid se till att informationen presenteras objektivt och utan att vara vilseledande.

Medlemsstaterna skall vidta nödvändiga åtgärder för att se till att en innehavare av ett godkännande för försäljning som åsidosätter dessa skyldigheter kan bli föremål för ef- fektiva, proportionella och avskräckande påföljder.

Artikel 105

1. Myndigheten skall tillsammans med medlemsstaterna och kommissionen upprätta ett nätverk för databehandling för att underlätta utbytet av information om säkerhetsöver- vakningen av läkemedel som saluförs inom gemenskapen i syfte att låta alla behöriga myndigheter ta del av infor- mationen samtidigt.

L 136/54	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

2.Med hjälp av det nätverk som avses i punkt 1 skall medlemsstaterna se till att rapporter om misstänkta allvar- liga biverkningar som inträffat på deras territorium omgå- ende görs tillgängliga för myndigheten och övriga med- lemsstater, och under alla omständigheter senast 15 dagar efter det att de anmälts.

3.Medlemsstaterna skall se till att rapporter om miss- tänkta allvarliga biverkningar som inträffat på deras terri- torium omgående görs tillgängliga för innehavaren av god- kännandet för försäljning, och under alla omständigheter senast 15 dagar efter det att de anmälts.

Artikel 106

1. För att underlätta informationsutbytet om säkerhets- övervakning inom gemenskapen skall kommissionen efter samråd med myndigheten, medlemsstaterna och berörda parter utforma riktlinjer för insamling, kontroll och redo- visning av rapporter om biverkningar, med riktlinjer för tekniska krav för informationsutbyte på elektronisk väg om säkerhetsövervakning i enlighet med de närmare vill- kor som antas på internationell nivå, och offentliggöra en hänvisning till en internationellt vedertagen medicinsk ter- minologi.

I enlighet med riktlinjerna skall innehavarna av godkän- nanden för försäljning i sina rapporter om biverkningar använda en internationellt vedertagen medicinsk termino- logi.

Dessa riktlinjer skall offentliggöras i volym 9 i publikatio- nen Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen och skall utformas med hänsyn till det internationella harmonise- ringsarbete som utförs på säkerhetsövervakningens om- råde.

2. Vid tolkningen av definitionerna i artikel 1.11–1.16 och av de principer som beskrivs i denna avdelning skall innehavaren av ett godkännande för försäljning och de behöriga myndigheterna följa de riktlinjer som avses i punkt 1.

Artikel 107

1. Om en medlemsstat efter att ha utvärderat uppgifter om säkerhetsövervakning anser att ett godkännande för försäljning bör återkallas tillfälligt, upphävas eller ändras i enlighet med de riktlinjer som avses i artikel 106.1, skall den utan dröjsmål underrätta myndigheten, de övriga med- lemsstaterna och innehavaren av godkännandet för försälj- ning.

2. Om en brådskande åtgärd är nödvändig för att skydda människors hälsa får den berörda medlemsstaten tillfälligt återkalla godkännandet för försäljning av ett läke- medel, förutsatt att myndigheten, kommissionen och öv-

riga medlemsstater underrättas om detta senast följande vardag.

När myndigheten underrättas i enlighet med punkt 1, i samband med tillfälliga återkallanden och upphävanden, eller första stycket i denna punkt skall kommittén lämna sitt yttrande inom en viss tid, som skall bestämmas med hänsyn till hur brådskande frågan är. I samband med änd- ringar får kommittén, på begäran av en medlemsstat, ut- arbeta ett yttrande.

På grundval av detta yttrande får kommissionen begära att alla medlemsstater där produkten saluförs omedelbart vid- tar tillfälliga åtgärder.

De slutgiltiga åtgärderna skall vidtas i enlighet med för- farandet i artikel 121.3.

___________

(*)EUT L 159, 27.6.2003, s. 1.”

77.Artikel 111 skall ändras på följande sätt:

a)Punkt 1 skall ersättas med följande:

”1. Den behöriga myndigheten i den berörda med- lemsstaten skall genom upprepade inspektioner och vid behov inspektioner utan förvarning och, när det är lämpligt, genom att ge ett officiellt läkemedelslaborato- rium eller ett annat laboratorium som anvisats för detta ändamål i uppdrag att göra stickprovskontroller, se till att de rättsliga kraven i fråga om läkemedel uppfylls.

Den behöriga myndigheten får också utan förvarning genomföra inspektioner hos tillverkare av aktiva sub- stanser som används som utgångsmaterial vid tillverk- ning av läkemedel eller i lokaler som tillhör innehavare av godkännanden för försäljning, om den anser att det finns skäl att förmoda att de principer och riktlinjer för god tillverkningssed som avses i artikel 47 inte följs. Sådana inspektioner får också göras på begäran av en medlemsstat, kommissionen eller myndigheten.

För att kontrollera att de uppgifter som lämnats för erhållande av ett intyg om överensstämmelse är för- enliga med monografierna i Europeiska farmakopén kan standardiseringsorganet för nomenklatur och kva- litetsnormer enligt konventionen om utarbetande av en europeisk farmakopé (*) (Europeiska direktionen för lä- kemedelskvalitet) vända sig till kommissionen eller myndigheten för att begära en sådan inspektion när utgångsmaterialet är föremål för en monografi i Euro- peiska farmakopén.

Den behöriga myndigheten i den berörda medlemssta- ten får göra en inspektion hos en tillverkare av utgångs- material på tillverkarens egen särskilda begäran.

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/55

Sådana inspektioner skall genomföras av tjänstemän som företräder den behöriga myndigheten, med befo- genhet att

a)inspektera enheter för tillverkning av läkemedel eller aktiva substanser som används som utgångsmaterial vid tillverkning av läkemedel, försäljningsavdelningar och varje laboratorium som innehavare av tillverk- ningstillstånd anförtrott uppgiften att svara för de kontroller som avses i artikel 20,

b)ta prov, även med syfte att få en oberoende analys utförd av ett officiellt läkemedelslaboratorium eller av ett annat laboratorium som en medlemsstat an- visat för detta ändamål,

c)granska alla handlingar av betydelse för inspektionen under iakttagande av de bestämmelser som gällde i medlemsstaterna den 21 maj 1975 och som innebär inskränkningar i rätten att kräva redovisning av till- verkningsmetod,

d)inspektera affärslokaler, register och dokument hos innehavarna av godkännanden för försäljning eller hos varje företag som av innehavaren fått i uppdrag att genomföra de åtgärder som beskrivs i avdelning IX, särskilt i artiklarna 103 och 104.

___________

(*)EGT L 158, 25.6.1994, s. 19.”

b)Punkt 3 skall ersättas med följande:

”3. Efter varje sådan inspektion som avses i punkt 1 skall de tjänstemän som företräder den behöriga myn- digheten rapportera huruvida tillverkaren rättar sig efter de principer och riktlinjer för god tillverkningssed som avses i artikel 47 eller, i förekommande fall, de krav som anges i artiklarna 101–108. Innehållet i denna rapport skall överlämnas till den tillverkare eller den innehavare av godkännande för försäljning som varit föremål för inspektionen.”

c)Följande punkter 4–7 skall läggas till:

”4. Utan att det påverkar tillämpningen av eventuella överenskommelser mellan gemenskapen och tredje land får en medlemsstat, kommissionen eller myndigheten begära att en tillverkare som är etablerad i ett tredje land underkastar sig en sådan inspektion som avses i punkt 1.

5. Inom 90 dagar efter en sådan inspektion som avses i punkt 1 skall ett intyg om god tillverkningssed utfärdas för tillverkaren, om inspektionen leder till slut- satsen att tillverkaren följer de principer och riktlinjer för god tillverkningssed som fastställs i gemenskapslag- stiftningen.

Om en inspektion görs inom ramen för förfaranden för utfärdande av intyg som rör en monografi i Europeiska farmakopén, skall ett intyg utfärdas.

6.Medlemsstaterna skall införa de intyg om god till- verkningssed som de utfärdar i en gemenskapsdatabas som myndigheten skall föra på gemenskapens vägnar.

7.Om en sådan inspektion som avses i punkt 1 leder till slutsatsen att tillverkaren inte följer de princi- per och riktlinjer för god tillverkningssed som fastställs i gemenskapslagstiftningen, skall en uppgift om detta införas i den gemenskapsdatabas som avses i punkt 6.”

78.I artikel 114.1 och 114.2 skall uttrycken ”ett statligt labo- ratorium eller ett för ändamålet inrättat laboratorium . . .” respektive ”ett statligt laboratorium eller ett för ändamålet särskilt inrättat laboratorium” ersättas med uttrycket ”ett officiellt laboratorium för läkemedelskontroller eller ett an- nat laboratorium som en medlemsstat har anvisat för detta ändamål”.

79.Artikel 116 skall ersättas med följande:

”Artikel 116

De behöriga myndigheterna skall tillfälligt återkalla, upp- häva, dra tillbaka eller ändra godkännandet för försäljning, om de anser att läkemedlet är skadligt vid normal använd- ning, att det saknar terapeutisk effekt, att nytta/riskförhål- landet inte är gynnsamt vid normal användning eller att sammansättningen till art och mängd inte överensstämmer med den uppgivna. Terapeutisk effekt saknas, om det fast- ställs att terapeutiska resultat inte kan uppnås med läke- medlet.

Godkännandet skall också tillfälligt återkallas, upphävas, dras tillbaka eller ändras om de uppgifter som lämnats till stöd för ansökan i enlighet med artikel 8 eller artiklarna 10, 10a, 10b, 10c och 11 är felaktiga eller inte har ändrats i enlighet med artikel 23, eller om de kontroller som avses i artikel 112 inte har utförts.”

80.I artikel 117 skall punkt 1 ersättas med följande:

”1. Utan att det påverkar tillämpningen av bestämmel- serna i artikel 116 skall medlemsstaterna genom lämpliga åtgärder se till att tillhandahållandet av ett visst läkemedel förbjuds och läkemedlet dras in från marknaden om det anses att

a)läkemedlet har skadliga effekter vid normal användning, eller

b)det saknar terapeutisk effekt, eller

L 136/56	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

c)nytta/riskförhållandet inte är gynnsamt vid godkänd an- vändning, eller

d)dess kvalitativa och kvantitativa sammansättning inte överensstämmer med den uppgivna, eller

e)kontrollerna av läkemedlet och/eller beståndsdelarna el- ler av mellanstegen i tillverkningsprocessen inte har utförts eller något annat krav eller åliggande som ut- gjort en förutsättning för tillstånd till tillverkning inte har uppfyllts.”

81.Artikel 119 skall ersättas med följande:

”Artikel 119

Bestämmelserna i denna avdelning skall tillämpas på ho- meopatika.”

82.Artiklarna 121 och 122 skall ersättas med följande:

”Artikel 121

1.Kommissionen skall biträdas av Ständiga kommittén för humanläkemedel (nedan kallad ’den ständiga kommit- tén’) i sin uppgift att anpassa direktiven för avskaffande av tekniska handelshinder inom sektorn läkemedel till den tekniska utvecklingen.

2.När det hänvisas till denna punkt skall artiklarna 5 och 7 i beslut 1999/468/EG tillämpas, med beaktande av bestämmelserna i artikel 8 i det beslutet.

Den tid som avses i artikel 5.6 i beslut 1999/468/EG skall vara tre månader.

3. När det hänvisas till denna punkt skall artiklarna 4 och 7 i beslut 1999/468/EG tillämpas, med beaktande av bestämmelserna i artikel 8 i det beslutet.

Den tid som avses i artikel 4.3 i beslut 1999/468/EG skall vara en månad.

4. Den ständiga kommittén skall själv anta sin arbets- ordning, som skall offentliggöras.

Artikel 122

1. Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder se till att de berörda behöriga myndigheterna utbyter infor- mation som är av betydelse för att garantera att kraven för de tillstånd som avses i artiklarna 40 och 77, för de intyg som avses i artikel 111.5 eller för godkännanden för försäljning uppfylls.

2.På motiverad begäran skall medlemsstaterna utan dröjsmål till de behöriga myndigheterna i en annan med- lemsstat överlämna de rapporter som avses i artikel 111.3.

3.Resultaten i enlighet med artikel 111.1 skall vara giltiga i hela gemenskapen.

I sådana undantagsfall då en medlemsstat av hänsyn till människors hälsa inte kan godta resultaten av en inspek- tion enligt artikel 111.1, skall den medlemsstaten omedel- bart underrätta kommissionen och myndigheten. Myndig- heten skall underrätta de berörda medlemsstaterna.

När kommissionen underrättas om dessa meningsskilj- aktigheter får den efter samråd med de berörda medlems- staterna begära att den inspektör som gjorde den första inspektionen gör en ny inspektion; denne inspektör får då åtföljas av två andra inspektörer från medlemsstater som inte berörs av meningsskiljaktigheten.”

83.Artikel 125 tredje stycket skall ersättas med följande:

”Beslut om att bevilja eller upphäva ett godkännande för försäljning skall offentliggöras.”

84.Följande artikel skall införas:

”Artikel 126a

1.Om det saknas godkännande för försäljning eller in- lämnad ansökan för ett läkemedel som är godkänt i en annan medlemsstat i enlighet med det här direktivet får en medlemsstat av motiverade folkhälsoskäl tillåta att läke- medlet släpps ut på marknaden.

2.Om en medlemsstat använder sig av denna möjlighet skall den vidta nödvändiga åtgärder för att se till att kraven i detta direktiv uppfylls, särskilt de som avses i avdelning- arna V, VI, VIII, IX och XI.

3.Innan en medlemsstat meddelar ett sådant godkän- nande skall den

a)underrätta innehavaren av godkännandet för försäljning i den medlemsstat där läkemedlet har godkänts om förslaget att i enlighet med denna artikel bevilja ett godkännande av produkten, och

b)begära att den behöriga myndigheten i den medlems- staten överlämnar en kopia av det utredningsprotokoll som avses i artikel 21.4 och av det gällande godkän- nandet för försäljning av den berörda produkten.

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/57

4.Kommissionen skall upprätta ett för allmänheten till- gängligt register över läkemedel som godkänts i enlighet med punkt 1. Medlemsstaterna skall underrätta kommis- sionen om ett läkemedel beviljas tillstånd, eller om dess tillstånd upphör, i enlighet med punkt 1, och ange inne- havarens namn eller firma samt stadigvarande adress. Kommissionen skall utifrån detta ändra läkemedelsregistret och offentliggöra det på sin webbplats.

5.Senast 30 april 2008 skall kommissionen för Euro- paparlamentet och rådet lägga fram en rapport om till- lämpningen av denna bestämmelse så att eventuella änd- ringar kan föreslås.

85.Följande artikel 126b skall införas:

”Artikel 126b

Medlemsstaterna skall för att värna om oberoende och insyn se till att tjänstemän som företräder den behöriga myndigheten och som har i uppdrag att bevilja tillstånd samt rapportörer och sakkunniga som ansvarar för god- kännande och övervakning av läkemedel inte har några ekonomiska eller andra intressen i läkemedelsindustrin som skulle kunna äventyra deras oberoende. Dessa perso- ner skall varje år avge en försäkran om sina ekonomiska intressen.

Medlemsstaterna skall dessutom se till att den behöriga myndigheten offentliggör sina och de egna kommittéernas interna bestämmelser, dagordningen och protokollen från sina sammanträden med de beslut som fattats, rösternas fördelning samt motiveringar, inklusive minoritetens upp- fattningar.”

86.Följande artikel skall införas:

”Artikel 127a

Om ett läkemedel skall godkännas i enlighet med förord- ning (EG) nr 726/2004 och den vetenskapliga kommittén i sitt yttrande hänvisar till de rekommenderade villkor eller begränsningar avseende en säker och effektiv användning av läkemedlet som anges i artikel 9.4 c i den förordningen skall ett beslut som riktas till medlemsstaterna antas i en- lighet med förfarandet i artiklarna 33 och 34 i det här direktivet, för genomförandet av dessa villkor eller be- gränsningar.”

87.Följande artikel skall införas:

”Artikel 127b

Medlemsstaterna skall se till att det finns lämpliga system för insamling av oanvända läkemedel eller vars sista för- brukningsdag har gått ut.”

Artikel 2

De skyddsperioder som avses i artikel 1.8, som ändrar artikel 10.1 i direktiv 2001/83/EG, är inte tillämpliga på referensläke- medel för vilka en ansökan om godkännande lämnats in före det datum för införlivande som avses i artikel 3 första stycket.

Artikel 3

Medlemsstaterna skall sätta i kraft de bestämmelser i lagar och andra författningar som är nödvändiga för att följa detta direk- tiv senast den 30 oktober 2005. De skall genast underrätta kommissionen om detta.

När en medlemsstat antar dessa bestämmelser skall de innehålla en hänvisning till detta direktiv eller åtföljas av en sådan hän- visning när de offentliggörs. Närmare föreskrifter om hur hän- visningen skall göras skall varje medlemsstat själv utfärda.

Artikel 4

Detta direktiv träder i kraft samma dag som det offentliggörs i

Europeiska unionens officiella tidning.

Artikel 5

Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.
Utfärdat i Strasbourg den 31 mars 2004.
På Europaparlamentets vägnar	På rådets vägnar
P. COX	D. ROCHE
Ordförande	Ordförande

L 136/58	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

EUROPAPARLAMENTETS OCH RÅDETS DIREKTIV 2004/28/EG

av den 31 mars 2004

om ändring av direktiv 2001/82/EG om upprättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska läkemedel

(Text av betydelse för EES)

EUROPAPARLAMENTET OCH EUROPEISKA UNIONENS RÅD HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV

med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska gemenskapen, särskilt artikel 95 och artikel 152.4 b i detta,

med beaktande av kommissionens förslag (1),

med beaktande av Europeiska ekonomiska och sociala kommit- téns yttrande (2),

efter att ha hört Regionkommittén,

i enlighet med förfarandet i artikel 251 i fördraget (3), och

av följande skäl:

(1)I Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/82/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskaps- regler för veterinärmedicinska läkemedel (4) kodifierades och sammanställdes de texter i gemenskapslagstiftningen som avser veterinärmedicinska läkemedel av tydlighets- och överskådlighetsskäl i en enda text.

(2)Den gemenskapslagstiftning som hittills antagits är ett viktigt steg mot målet att skapa fri och säker rörlighet för veterinärmedicinska läkemedel och att undanröja hindren för handeln med dessa. Av de erfarenheter som gjorts har det dock framgått att det behövs nya åtgärder för att undanröja de återstående hindren för den fria rörligheten.

(3)Det krävs därför en anpassning av nationella lagar och andra författningar i de fall där det förekommer skill-

(1) EGT C 75 E, 26.3.2002, s. 234. (2) EUT C 61, 14.3.2003, s. 1.

(3) Europaparlamentets yttrande av den 23 oktober 2002 (EUT C 300 E, 11.12.2003, s. 390), rådets gemensamma ståndpunkt av den 29 september 2003 (EUT C 297 E, 9.12.2003, s. 72), Europa- parlamentets ståndpunkt av den 17 december 2003 (ännu inte offentliggjord i EUT) och rådets beslut av den 11 mars 2004.

(4) EGT L 311, 28.11.2001, s. 1.

nader i fråga om grundläggande principer för att den inre marknaden skall fungera väl samtidigt som en hög hälsoskyddsnivå för människor säkerställs.

(4)Det främsta syftet med alla föreskrifter som rör tillverk- ning och distribution av veterinärmedicinska läkemedel bör vara att värna om djurens hälsa och välbefinnande samt om folkhälsan. Den lagstiftning som rör godkän- nande för försäljning av veterinärmedicinska läkemedel och villkoren för beviljande av godkännanden syftar till att stärka skyddet för folkhälsan. Detta mål bör dock uppnås på sätt som inte hindrar läkemedelsbranschens utveckling eller handeln med veterinärmedicinska läke- medel inom gemenskapen.

(5)Enligt artikel 71 i rådets förordning (EEG) nr 2309/93 av den 22 juli 1993 om gemenskapsförfaranden för godkännande för försäljning av och tillsyn över human- läkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet (5) skulle kommissionen inom sex år efter det att förordnin- gen trätt i kraft offentliggöra en allmän rapport om de erfarenheter som vunnits vid tillämpningen av de för- faranden för godkännande för försäljning som fastställs i den förordningen och i andra bestämmelser i gemen- skapslagstiftningen.

(6)Mot bakgrund av kommissionens rapport om de erfa- renheter som vunnits har det visat sig nödvändigt att förbättra hur förfarandena för godkännande för försälj- ning av veterinärmedicinska läkemedel i gemenskapen fungerar.

(7)Särskilt med hänsyn till vetenskapliga och tekniska fram- steg på djurhälsoområdet bör definitionerna i och räck- vidden för direktiv 2001/82/EG klargöras, så att kraven på de veterinärmedicinska läkemedlens kvalitet, säkerhet och effekt förblir höga. För att hänsyn skall kunna tas till tillkomsten av nya behandlingsmetoder och det växande antalet så kallade gränsfallsprodukter, som befinner sig mellan läkemedelssektorn och andra sektorer, bör defi- nitionen av läkemedel ändras så att det inte uppstår tvivel om vilken lagstiftning som är tillämplig när en produkt helt omfattas av definitionen av läkemedel, men också av definitionen av andra reglerade produkter. Med tanke på läkemedelslagstiftningens särskilda egen- skaper bör det föreskrivas att denna lagstiftning skall vara tillämplig. Med samma syfte att klargöra situationer

(5) EGT L 214, 24.8.1993, s. 1. Förordningen upphävd genom förord- ning (EG) nr 726/2004 (se s. 1 i detta nummer av EUT).

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/59

där en viss produkt omfattas av definitionen av veteri- närmedicinska läkemedel men också skulle kunna om- fattas av definitionen av andra reglerade produkter måste det i tveksamma fall och för den rättsliga säkerhetens skull uttryckligen anges vilka bestämmelser som skall följas. Om en produkt uppenbart motsvarar definitionen av andra produktkategorier, särskilt livsmedel, foder, fo- dertillsatser eller biocider, bör det här direktivet inte vara tillämpligt. Det är också lämpligt att göra terminologin i läkemedelslagstiftningen mer enhetlig.

(8)Sektorn för veterinärmedicinska läkemedel har vissa ut- talade särdrag. Veterinärmedicinska läkemedel avsedda

för livsmedelsproducerande djur får bara godkännas om det kan garanteras att livsmedlen är oskadliga för konsumenten med avseende på eventuella restmängder av sådana läkemedel.

(9)Kostnaderna för den forskning och utveckling som krävs för att uppfylla de ökade kraven på veterinärmedicinska läkemedels kvalitet, säkerhet och effekt leder till en grad- vis minskning av utbudet av produkter godkända för de arter och de terapeutiska indikationer som utgör begrän- sade marknadssektorer.

(10)Bestämmelserna i direktiv 2001/82/EG behöver därför anpassas till sektorns särdrag, särskilt för att tillgodose behovet av hälsa och välbefinnande för livsmedelspro- ducerande djur så att ett högt konsumentskydd kan ga- ranteras, och så att det föreligger ett tillräckligt ekono- miskt intresse för den veterinärmedicinska läkemedels- industrin.

(11)Under vissa omständigheter, bl.a. när det gäller vissa typer av sällskapsdjur, tycks det oproportionerligt att kräva godkännande för försäljning av veterinärmedi- cinska läkemedel enligt gemenskapslagstiftningen. Från- varon av godkännande för försäljning i gemenskapen av ett immunologiskt läkemedel bör inte heller utgöra nå- got hinder för internationella förflyttningar av vissa le- vande djur som av detta skäl är föremål för tvingande hälsoskyddsåtgärder. Även bestämmelserna om godkän- nande för eller användning av sådana läkemedel bör anpassas av hänsyn till bekämpningen av vissa smitt- samma djursjukdomar på gemenskapsnivå.

(12)Utvärderingen av förfarandena för att bevilja godkän- nande för försäljning har visat att särskilt förfarandet med ömsesidigt erkännande bör ses över för att stärka medlemsstaternas möjligheter att samarbeta. Detta sam- arbete bör formaliseras genom att det inrättas en sam- ordningsgrupp för förfarandet och att dess funktion för

att reglera tvister fastställs inom ramen för ett reviderat decentraliserat förfarande.

(13)De erfarenheter som gjorts visar att det behövs ett lämp- ligt förfarande vid hänskjutande, särskilt i fråga om hän- skjutande som rör en hel terapeutisk grupp eller samtliga veterinärmedicinska läkemedel som innehåller samma aktiva substans.

(14)Ett godkännande för försäljning av veterinärmedicinska läkemedel bör inledningsvis begränsas till att gälla fem år. Efter det att godkännandet har förnyats en första gång bör det normalt gälla utan tidsbegränsning. Ett godkännande som inte har utnyttjats under tre på va- randra följande år, och som alltså inte lett till att det veterinärmedicinska läkemedlet släppts ut på marknaden i de berörda medlemsstaterna under den perioden, bör dessutom betraktas som ogiltigt, särskilt för att undvika betungande administration för att upprätthålla sådana godkännanden. Undantag från denna regel bör emeller- tid göras om dessa är motiverade av djur- och folkhäl- soskäl.

(16)Kriterierna för kvalitet, säkerhet och effekt bör medge en bedömning av nytta/riskförhållandet för alla veterinär- medicinska läkemedel, både när de släpps ut på mark- naden och närhelst den behöriga myndigheten anser det lämpligt. Det är också nödvändigt att i detta samman- hang harmonisera och anpassa kriterierna för avslag på ansökningar om godkännande för försäljning och för tillfälligt återkallande och upphävande av sådana god- kännanden.

(17)Inom veterinärmedicinen är det ett absolut krav att möj- ligheten att använda andra befintliga produkter under- lättas när det inte finns något godkänt läkemedel för en viss art eller en viss åkomma. Detta får dock inte inne- bära några risker för konsumenternas hälsa när det gäller läkemedel som administreras till livsmedelsproducerande djur. I synnerhet bör läkemedel endast användas på vill- kor som garanterar att de producerade livsmedlen kom- mer att vara ofarliga för konsumenterna när det gäller restmängder av läkemedel.

L 136/60	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

(18)Den veterinärmedicinska läkemedelsindustrins intresse för vissa marknadssegment bör stimuleras för att främja utvecklingen av nya veterinärmedicinska läkemedel. Pe- rioden för administrativt skydd av uppgifter i förhållande till generika bör harmoniseras.

(19)För övrigt bör förpliktelser och ansvarsfördelning mellan den som ansöker om eller innehar ett godkännande för försäljning och de behöriga myndigheter som ansvarar för övervakningen av livsmedelskvaliteten klarläggas sär- skilt genom efterlevnaden av bestämmelserna om an- vändning av veterinärmedicinska läkemedel följs. För att underlätta försök med nya läkemedel samtidigt som ett gott konsumentskydd upprätthålls bör en tillräckligt lång karenstid dessutom fastställas för livsmedel som kan framställas av djur som deltagit i sådana försök.

(20)Utan att det påverkar tillämpningen av de bestämmelser som skall garantera konsumentskyddet bör hänsyn tas till de särskilda omständigheter som gäller för homeopa- tiska läkemedel avsedda för djur och särskilt deras an- vändning inom den ekologiska djuruppfödningen, ge- nom att ett förenklat registreringsförfarande införs på i förväg definierade villkor.

(21)Både för att ge användaren bättre information och för att förbättra konsumentskyddet när det gäller livsmedels- producerande djur bör de bestämmelser som gäller märkning av och bipacksedlar till veterinärmedicinska läkemedel skärpas. Dessutom bör kravet på recept från veterinär som allmän princip utsträckas till alla läkeme- del avsedda för livsmedelsproducerande djur. Möjlighe- ten att i tillämpliga fall bevilja undantag bör dock finnas. De administrativa förfarandena för förskrivning av läke- medel till sällskapsdjur bör dock förenklas.

(22)Kvaliteten på de veterinärmedicinska läkemedel som till- verkas eller finns tillgängliga i gemenskapen bör garan- teras genom att det krävs att de aktiva substanser som ingår i läkemedlen står i överensstämmelse med princi- perna för god tillverkningssed. Det har visat sig nödvän- digt att skärpa gemenskapsbestämmelserna om inspek- tioner och att upprätta ett gemenskapsregister över in- spektionsresultaten. Bestämmelserna om officiellt frisläp- pande av partier av immunologiska läkemedel bör ses över så att förbättringar i det allmänna systemet för övervakning av läkemedelskvaliteter beaktas och tek- niska och vetenskapliga framsteg återspeglas och så att det ömsesidiga erkännandet får fullt genomslag.

(23)Miljöpåverkan bör studeras och särskilda bestämmelser för att minska den bör utarbetas för varje enskilt fall.

(24)Säkerhetsövervakningen och mer allmänt övervakningen av marknaden bör stärkas och påföljderna vid överträ-

delse av de gällande bestämmelserna skärpas. När det gäller säkerhetsövervakning bör de möjligheter som den nya informationstekniken erbjuder beaktas i syfte att förbättra utbytet mellan medlemsstaterna.

(25)De åtgärder som är nödvändiga för att genomföra detta direktiv bör antas i enlighet med rådets beslut 1999/468/EG av den 28 juni 1999 om de förfaranden som skall tillämpas vid utövandet av kommissionens genomförandebefogenheter (1).

(26)Direktiv 2001/82/EG bör ändras i enlighet därmed.

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.

Artikel 1

Direktiv 2001/82/EG ändras på följande sätt:

1.Artikel 1 skall ändras på följande sätt:

a)Punkt 1 skall utgå.

b)Punkt 2 skall ersättas med följande:

”2. Veterinärmedicinskt läkemedel:

a)varje substans eller kombination av substanser som tillhandahålls med uppgift om att den har egenskaper för att behandla eller förebygga sjukdom hos djur, eller

b)varje substans eller kombination av substanser som kan användas på eller administreras till djur i syfte antingen att återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner genom farma- kologisk, immunologisk eller metabolisk verkan eller att ställa diagnos.”

c)Punkt 3 skall utgå.

(1) EGT L 184, 17.7.1999, s. 23.

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/61

d) Punkterna 8–10 skall ersättas med följande:

”8. Homeopatikum avsett för djur:

varje veterinärmedicinskt läkemedel som framställts av substanser, s.k. stamberedningar, enligt en ho- meopatisk tillverkningsmetod som beskrivs i Euro- peiska farmakopén eller, om så inte är fallet, i de farmakopéer som för närvarande används officiellt i medlemsstaterna. Ett homeopatikum avsett för djur kan innehålla flera beståndsdelar.

9.Karenstid:

den period som under normala användningsbeting- elser och i enlighet med bestämmelserna i detta

direktiv måste förflyta från det att det veterinär- medicinska läkemedlet senast administreras till djur till dess att livsmedel framställs från sådana djur, i syfte att skydda folkhälsan, genom att säker- ställa att dessa livsmedel inte innehåller några rest- halter utöver de gränsvärden för resthalter av ak- tiva substanser som fastställs i enlighet med förord- ning (EEG) nr 2377/90.

10.Biverkning:

en skadlig och oavsedd reaktion på ett veterinär- medicinskt läkemedel som inträffar vid doser som normalt används på djur vid profylax, diagnos eller behandling av sjukdomar eller för att återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner.”

e)Följande punkt skall införas:

”17a. Företrädare för innehavare av godkännandet för för- säljning:

den person, vanligen kallad lokal företrädare, som innehavaren av godkännandet för försälj- ning har utsett till sin företrädare i den berörda medlemsstaten.”

f) Punkt 18 skall ersättas med följande:

”18. Myndighet:

Europeiska läkemedelsmyndigheten, inrättad ge- nom förordning (EG) nr 726/2004 (*).

___________

(*)EUT L 136, 30.4.2004, s. 1.”

g)Punkt 19 skall ersättas med följande:

”19. Risk i samband med användning av produkten:

—varje risk i samband med det veterinärmedi- cinska läkemedlets kvalitet, säkerhet och effekt med avseende på människors och djurs hälsa,

—varje risk för oönskade miljöeffekter.”

h) Följande punkter skall läggas till:

”20. Risk/nyttaförhållandet:

en bedömning av ett läkemedels positiva terapeu- tiska effekter i förhållande till ovannämnda risker.

21.Veterinärrecept:

varje förskrivning av veterinärmedicinska läkeme- del som gjorts av en sådan yrkesverksam person som har behörighet att göra detta enligt tillämplig nationell lag.

22.Det veterinärmedicinska läkemedlets namn:

det namn som åsatts ett veterinärmedicinskt läke- medel och som kan vara antingen ett fantasi- namn, som inte kan förväxlas med den gängse benämningen, eller en gängse eller vetenskaplig benämning tillsammans med ett varumärke eller namnet på innehavaren av godkännandet för för- säljning.

23.Gängse benämning:

den internationella generiska benämning som re- kommenderats av Världshälsoorganisationen, eller, om sådan inte finns, den normala gängse benäm- ningen.

24.Styrka:

halten aktiva substanser uttryckt i mängd per dos- enhet, volymenhet eller vikt beroende på läke- medlet doseringsform.

25.Läkemedelsbehållare:

den behållare eller förpackning av annat slag som befinner sig i direkt kontakt med läkemedlet.

26.Yttre förpackning:

den förpackning i vilken läkemedelsbehållaren placeras.

27.Märkning:

uppgifter på läkemedelsbehållaren eller den yttre förpackningen.

28.Bipacksedel:

det informationsblad för användaren som åtföljer läkemedlet.”

L 136/62	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

2.Artiklarna 2 och 3 skall ersättas med följande:

”Artikel 2

1.Detta direktiv skall tillämpas på sådana veterinär- medicinska läkemedel, inklusive förblandningar för foder- läkemedel, som är avsedda att släppas ut på marknaden i medlemsstaterna och som har tillverkats på industriell väg eller som har tillverkats med hjälp av en industriell pro- cess.

2.Vid tveksamhet om huruvida en produkt, med beak- tande av alla dess egenskaper, kan omfattas av definitionen av ett veterinärmedicinskt läkemedel och av definitionen av en produkt som omfattas av annan gemenskapslagstift- ning skall bestämmelserna i detta direktiv tillämpas.

3.Utan hinder av punkt 1 skall detta direktiv även till- lämpas på aktiva substanser som används som utgångs- material i enlighet med artiklarna 50, 50a, 51 och 80 och även på vissa substanser som kan användas som ve- terinärmedicinska läkemedel med anabola, antiinfektiösa, antiparasitära, antiinflammatoriska, hormonella eller psy- kotropa egenskaper i enlighet med artikel 68.

Artikel 3

1.Direktivet skall inte tillämpas på

a)foderläkemedel enligt rådets direktiv 90/167/EEG av den 26 mars 1990 om fastställande av villkor för fram- ställning, utsläppande på marknaden och användning av foderläkemedel inom gemenskapen (*),

b)inaktiverade immunologiska veterinärmedicinska läke- medel som framställts utifrån patogener och antigener som erhållits från ett djur eller flera djur hos samma uppfödare och som använts för att behandla dessa djur på samma plats,

c)veterinärmedicinska läkemedel baserade på radioaktiva isotoper,

d) tillsatser enligt rådets direktiv 70/524/EEG av den 23 november 1970 om fodertillsatser (**) när dessa blandas med djurfoder och tillskottsfoder i enlighet med det direktivet, och

e)utan att det påverkar tillämpningen av artikel 95, vete- rinärmedicinska läkemedel avsedda för prövning i an- slutning till forskning och utveckling.

Sådana foderläkemedel som avses i led a får dock bara beredas med hjälp av sådana förblandningar för foderläke- medel som godkänts i enlighet med detta direktiv.

2. Med undantag för bestämmelserna om innehav, för- skrivning, utdelning och administrering av veterinärmedi- cinska läkemedel skall detta direktiv inte tillämpas på

a)läkemedel som bereds på apotek enligt ett veterinärre- cept utskrivet för ett visst djur eller en liten grupp djur (vanligen kallat magistral beredning), och

b)läkemedel som bereds på apotek enligt indikationerna i en farmakopé och som skall utdelas direkt till slut- användaren (vanligen kallat officinell beredning).

___________

(*) EGT L 92, 7.4.1990, s. 42.

(**)EGT L 270, 14.12.1970, s. 1. Direktivet senast ändrat genom förordning (EG) nr 1756/2002 (EGT L 265, 3.10.2002, s. 1).”

3.I artikel 4 skall punkt 2 ersättas med följande:

”2. När det gäller veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda enbart för akvariefiskar, burfåglar, brevduvor, ter- rariedjur, smågnagare samt illrar och kaniner avsedda som sällskapsdjur får medlemsstaterna inom sitt territorium medge undantag från bestämmelserna i artiklarna 5–8, förutsatt att dessa preparat inte innehåller substanser vilkas användning kräver veterinärkontroll och att alla nödvän- diga åtgärder vidtas för att förebygga obehörig användning av preparaten för andra djurarter.”

4.Artiklarna 5 och 6 skall ersättas med följande:

”Artikel 5

1. Inget veterinärmedicinskt läkemedel får saluföras i en medlemsstat utan att godkännande för försäljning har be- viljats av medlemsstatens behöriga myndighet i enlighet med detta direktiv eller att godkännande för försäljning har beviljats i enlighet med förordning (EG) nr 726/2004.

När ett veterinärmedicinskt läkemedel har beviljats ett ur- sprungligt godkännande i enlighet med första stycket skall eventuella ytterligare arter, styrkor, läkemedelsformer, ad- ministreringsvägar och förpackningsformer, liksom varje ändring och utvidgning, också godkännas i enlighet med första stycket eller inkluderas i det ursprungliga godkän- nandet för försäljning. Alla dessa godkännanden för för- säljning skall anses tillhöra samma övergripande godkän- nande för försäljning, särskilt för tillämpningen av artikel 13.1.

2. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall ansvara för saluföringen av läkemedlet. Att en företrädare har utsetts skall inte frita innehavaren av godkännandet för försäljning från dennes rättsliga ansvar.

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/63

Artikel 6

1. Ett veterinärmedicinskt läkemedel som är avsett att administreras till livsmedelsproducerande djurslag får en- dast godkännas för försäljning om de farmakologiskt aktiva substanser som det innehåller finns angivna i bilagorna I, II eller III till förordning (EEG) nr 2377/90.

2. Om en ändring i bilagorna till förordning (EEG) nr 2377/90 berättigar det, skall innehavaren av godkän- nandet för försäljning eller i tillämpliga fall de behöriga myndigheterna vidta de åtgärder som krävs för att ändra eller upphäva godkännandet för försäljning inom 60 dagar efter det att ändringen i bilagorna till den förordningen offentliggjordes i Europeiska unionens officiella tidning.

3. Med undantag från punkt 1 får ett veterinärmedi- cinskt läkemedel som innehåller farmakologiskt aktiva sub- stanser som inte är upptagna i bilagorna I, II eller III till förordning (EEG) nr 2377/90 godkännas för sådana häst- djur som förklarats inte vara avsedda för livsmedelsproduk- tion i enlighet med kommissionens beslut nr 93/623/EEG av den 20 oktober 1993 om en identitetshandling (pass) som skall åtfölja registrerade hästdjur (*), och kommis- sionens beslut 2000/68/EG av den 22 december 1999 om ändring av beslut 93/623/EEG om identifiering av hästdjur för avel och produktion (**). Sådana veterinär- medicinska läkemedel får varken innehålla de aktiva sub- stanser som upptas i bilaga IV till förordning (EEG) nr 2377/90 eller vara avsedda att användas vid behandling av de sjukdomstillstånd som anges i den godkända sam- manfattningen av produktens egenskaper för vilka det finns ett godkänt veterinärmedicinskt läkemedel avsett för hästdjur.

___________

(*)EGT L 298, 3.12.1993, s. 45. Beslutet ändrat genom kommissionens beslut 2000/68/EG (EGT L 23, 28.1.2000, s. 72).

(**)EGT L 23, 28.1.2000, s. 72.”

5.Artikel 8 skall ersättas med följande:

”Artikel 8

I händelse av en allvarlig epizooti får medlemsstaterna till- fälligt tillåta användning av immunologiska veterinärmedi- cinska läkemedel utan godkännande för försäljning, när lämpliga läkemedel saknas och efter att ha informerat kommissionen om de närmare villkoren för deras använd- ning.

Kommissionen får utnyttja den möjlighet som avses i för- sta stycket när denna är uttryckligen fastställd med stöd av gemenskapsbestämmelser om vissa allvarliga epizootier.

Om ett djur exporteras till eller importeras från ett tredje land och därigenom omfattas av vissa bindande hälso-

bestämmelser, får en medlemsstat tillåta användning, på det aktuella djuret, av ett immunologiskt veterinärmedi- cinskt läkemedel som inte är godkänt för försäljning i den berörda medlemsstaten, men som är godkänt enligt lagstiftningen i det tredje landet. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att kontrollera import och användning av sådana immunologiska läkemedel.”

6.Artiklarna 10–13 skall ersättas med följande:

”Artikel 10

1. Medlemsstaterna skall vidta nödvändiga åtgärder för att säkerställa att den ansvarige veterinären, i de fall det i en medlemsstat inte finns något godkänt veterinärmedi- cinskt läkemedel för ett tillstånd som drabbar ett icke livs- medelsproducerande djurslag, undantagsvis och på eget direkt ansvar och i synnerhet för att undvika att djuret vållas otillbörligt lidande, får behandla det berörda djuret med

a)ett veterinärmedicinskt läkemedel som godkänts i den berörda medlemsstaten med stöd av detta direktiv eller med stöd av förordning (EG) nr 726/2004 för en annan djurart eller för ett annat tillstånd hos samma djurart, eller

b)om det inte finns något sådant veterinärmedicinskt lä- kemedel som avses i led a, antingen

i)ett humanläkemedel som godkänts i den berörda medlemsstaten i enlighet med Europaparlamentets

och rådets direktiv 2001/83/EG eller i enlighet med förordning (EG) nr 726/2004, eller

ii)i enlighet med specifika nationella åtgärder, ett ve- terinärmedicinskt läkemedel som godkänts i en an- nan medlemsstat i enlighet med detta direktiv för att användas för samma djurart, eller en annan djurart, för samma tillstånd eller för ett annat tillstånd, eller

c)om det inte finns något sådant läkemedel som avses i led b, och inom de ramar som den berörda medlems- statens lagstiftning medger, ett veterinärmedicinskt ex tempore-läkemedel som bereds av en person som enligt den nationella lagstiftningen är behörig att göra i enlig- het med villkoren i ett veterinärrecept.

Veterinären får administrera läkemedlet själv eller tillåta en annan person att göra det på veterinärens ansvar.

2. Med avvikelse från artikel 11 skall bestämmelserna i punkt 1 i denna artikel också tillämpas vid veterinärs be- handling av ett hästdjur, under förutsättning att detta djur i enlighet med kommissionens beslut 93/623/EEG och 2000/68/EG, förklarats inte vara avsett för livsmedelspro- duktion.

L 136/64	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

3.Med avvikelse från artikel 11, och i enlighet med

förfarandet i artikel 89.2, skall kommissionen fastställa en förteckning över substanser som är oundgängliga vid behandling av hästdjur och för vilka karenstiden uppgår till minst sex månader enligt det kontrollsystem som fö- reskrivs i kommissionens beslut 93/623/EEG och 2000/68/EG.

Artikel 11

1. Medlemsstaterna skall vidta nödvändiga åtgärder för att säkerställa att den ansvariga veterinären, i de fall när det i en medlemsstat inte finns något godkänt veterinär- medicinskt läkemedel för ett tillstånd som drabbar ett livs- medelsproducerande djurslag, undantagsvis och på eget direkt ansvar och i synnerhet för att undvika att djuren vållas otillbörligt lidande, får behandla de berörda djuren i en bestämd besättning med

b)om det inte finns något sådant läkemedel som avses i led a, antingen

i)ett humanläkemedel som godkänts i den berörda medlemsstaten med stöd av direktiv 2001/83/EG eller med stöd av förordning (EG) nr 726/2004, eller

ii)ett veterinärmedicinskt läkemedel som godkänts i en annan medlemsstat i enlighet med detta direktiv för att användas för samma djurslag eller annat livs- medelsproducerande djurslag, för samma tillstånd eller för ett annat tillstånd, eller

Veterinären får administrera läkemedlet själv eller tillåta en annan person att göra det på veterinärens ansvar.

2. Bestämmelserna i punkt 1 är tillämpliga under för- utsättning att de farmakologiskt aktiva substanserna i det veterinärmedicinska läkemedlet finns upptagna i bilagorna I, II eller III till förordning (EEG) nr 2377/90 och att veterinären anger en lämplig karenstid.

Om det för det aktuella läkemedlet inte finns någon upp- gift om karenstid för den berörda djurarten, skall karens- tiden vara minst

—7 dagar för ägg,

—7 dagar för mjölk,

—28 dagar för kött från fjäderfä och däggdjur innefat- tande fett och slaktbiprodukter,

—500 dygnsgrader för kött från fisk.

Den särskilda karenstiden kan emellertid ändras i enlighet med förfarandet i artikel 89.2.

3.Den karenstid som avses i punkt 2, andra stycket, skall reduceras till noll för veterinärmedicinska homeopa- tika vars aktiva beståndsdelar ingår i bilaga II till förord- ning (EEG) nr 2377/90.

4.När en veterinär agerar enligt bestämmelserna i punkterna 1 och 2 skall veterinären föra fullgoda journal- anteckningar innehållande uppgifter om det datum när

djuren undersöktes, uppgifter om ägaren, antalet djur som behandlats, diagnoser, vilka läkemedel som föreskri- vits, vilka doser som administrerats, behandlingstidens längd och vilka karenstider som rekommenderats. Veteri- nären skall hålla dessa journalanteckningar tillgängliga för inspektion av de behöriga myndigheterna under minst fem år.

5. Medlemsstaterna skall, utan att det påverkar tillämp- ningen av övriga bestämmelser i detta direktiv, vidta de åtgärder som behövs för import, distribution och utläm- nande av information om de veterinärmedicinska läkeme- del som de godkänt för administrering till livsmedelspro- ducerande djur i enlighet med punkt 1 b ii.

Artikel 12

1. För att erhålla ett godkännande för försäljning av ett veterinärmedicinskt läkemedel som inte berörs av förfaran- det enligt förordning (EG) nr 726/2004 skall en ansökan ges till den behöriga myndigheten i den berörda medlems- staten.

När det veterinärmedicinska läkemedlet är avsett för ett eller flera livsmedelsproducerande djurslag men de farma- kologiskt aktiva substanserna ännu inte har införts för de berörda djurslagen i bilagorna I, II eller III till förordning (EEG) nr 2377/90 får ansökan om godkännande för för- säljning inte göras förrän en giltig ansökan inlämnats om att fastställa maximalt tillåtna resthalter i enlighet med den förordningen. Mellan ansökan om fastställande av max- imalt tillåtna resthalter och ansökan om ett godkännande för försäljning skall det gå minst sex månader.

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/65

För sådana veterinärmedicinska läkemedel som avses i ar- tikel 6.3 får ansökan om godkännande för försäljning dock göras utan att en giltig ansökan har lämnats in i enlighet med förordning (EEG) nr 2377/90. All vetenskaplig doku- mentation som krävs för att styrka det veterinärmedicinska läkemedlets kvalitet, säkerhet och effekt i enlighet med punkt 3 skall inlämnas.

2.Ett godkännande för försäljning kan endast beviljas en person som är etablerad inom gemenskapen.

3.Ansökan om godkännande för försäljning skall inne- hålla samtliga administrativa uppgifter och all vetenskaplig teknisk dokumentation som krävs för att styrka det vete- rinärmedicinska läkemedlets kvalitet, säkerhet och effekt. Ansökan skall göras enligt bilaga I och skall innehålla följande uppgifter:

a)Namn eller firma och stadigvarande adress eller säte för den person som är ansvarig för att produkten släpps ut på marknaden och, i förekommande fall, motsvarande uppgifter för tillverkaren eller tillverkarna jämte produktionsställena.

b)Det veterinärmedicinska läkemedlets namn.

c)Uppgift om art och mängd av samtliga beståndsdelar som ingår i det veterinärmedicinska läkemedlet, samt uppgift om det internationella generiska namn (INN- namn) som erkänts av Världshälsoorganisationen, om det finns ett INN-namn på läkemedlet, eller uppgift om det kemiska namnet.

d)Beskrivning av tillverkningsmetoden.

e)Terapeutiska indikationer, kontraindikationer och bi- verkningar.

f)Dosering för de olika djurarter för vilka det veterinär- medicinska läkemedlet är avsett, dess läkemedelsform, administreringssätt och administreringsväg samt för- väntad hållbarhetstid.

g)Skälen till eventuella försiktighets- och säkerhetsåtgär- der som skall vidtas vid lagring av det veterinärmedi- cinska läkemedlet, administrering till djur och bortskaf- fande av avfallsprodukter, med uppgift om potentiella risker som det veterinärmedicinska läkemedlet kan medföra för miljön och för människors, djurs eller växters hälsa.

h)Anvisning om karenstiden för läkemedel avsedda för livsmedelsproducerande djur.

i)Beskrivning av de kontrollmetoder som används av tillverkaren.

j)Resultat av

—farmakologiska undersökningar (fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska),

—undersökningar av säkerheten och studier av rest- halter,

—prekliniska och kliniska prövningar,

—undersökningar för att utvärdera ett läkemedels eventuella miljörisker; denna miljöpåverkan skall studeras och särskilda bestämmelser för att minska den skall utarbetas för varje enskilt fall.

k)En detaljerad beskrivning av det system för säkerhets- övervakning och i förekommande fall för riskhantering som sökanden skall införa.

l)En sammanfattning, i överensstämmelse med artikel

14, av produktens viktigaste egenskaper, en modell av läkemedelsbehållaren och den yttre förpackningen för det veterinärmedicinska läkemedlet samt bipack- sedeln, i överensstämmelse med artiklarna 58–61.

m)Ett dokument som visar att tillverkaren har tillstånd i sitt eget land att tillverka veterinärmedicinska läkeme- del.

n)Kopior av eventuella godkännanden för försäljning som erhållits i andra medlemsstater eller i tredje land för det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet samt en förteckning över de medlemsstater där granskning pågår av en ansökan om godkännande för försäljning enligt detta direktiv. Kopior av den sammanfattning av produktens egenskaper som sökanden föreslagit i en- lighet med artikel 14 eller som den ansvariga myndig- heten i medlemsstaten godkänt i enlighet med artikel 25 och kopior av den föreslagna bipacksedeln samt uppgifter om eventuella beslut att avslå en begäran om godkännande, som fattats inom gemenskapen eller i tredje land, samt skälen till sådana beslut. Samtliga dessa uppgifter skall uppdateras regelbundet.

o)Bevis på att sökanden har en person med särskild kompetens som skall ansvara för säkerhetsövervak- ningen samt nödvändiga medel för att rapportera varje misstänkt biverkning i gemenskapen eller tredje land.

p)I fråga om veterinärmedicinska läkemedel avsedda för en eller flera livsmedelsproducerande djurarter och som innehåller en eller flera farmakologiskt aktiva sub- stanser som ännu inte införts för den eller de berörda

arterna i bilaga I, II eller III till förordning (EEG) nr 2377/90, ett intyg på att en giltig ansökan om fastställande av maximalt tillåtna resthalter har lämnats till myndigheten i enlighet med bestämmelserna i den förordningen.

Handlingar och uppgifter som rör resultaten av de under- sökningar som avses i första stycket j skall åtföljas av detaljerade och kritiska sammanfattningar utformade enligt bestämmelserna i artikel 15.

L 136/66	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

Artikel 13

1. Med avvikelse från artikel 12.3 första stycket j, och utan att det påverkar tillämpningen av lagstiftningen om skydd av industriell och kommersiell äganderätt, skall sö- kanden inte åläggas att tillhandahålla resultatet av under- sökningarna av säkerheten, studier av resthalter eller pre- kliniska och kliniska undersökningar, om han/hon kan påvisa att det veterinärmedicinska läkemedlet är ett gene- rikum till ett referensläkemedel som är eller har varit god- känt i enlighet med artikel 5 i minst åtta år i en medlems- stat eller i gemenskapen.

Ett generiskt veterinärmedicinskt läkemedel som godkänts i enlighet med denna bestämmelse skall inte släppas ut på marknaden förrän tio år förflutit från det att det ursprung- liga godkännandet beviljades för referensläkemedlet.

Första stycket skall även tillämpas även om referens- läkemedlet inte har godkänts i den medlemsstat där ansö- kan om det generiska läkemedlet lämnades in. I så fall skall sökanden i ansökan ange namnet på den medlemsstat där referensläkemedlet är eller har varit godkänt. På begäran av den behöriga myndigheten i den medlemsstat där ansökan har lämnats in skall den behöriga myndigheten i den andra medlemsstaten inom en månad översända en bekräftelse på att referensläkemedlet är eller har varit godkänt tillsam- mans med en uppgift om referensläkemedlets fullständiga sammansättning och om nödvändigt annan relevant doku- mentation.

Den period om tio år som anges i andra stycket skall förlängas till tretton år för veterinärmedicinska läkemedel avsedda för fisk eller bin eller andra arter som fastställts i enlighet med förfarandet i artikel 89.2.

2. I denna artikel används följande beteckningar med de betydelser som här anges:

a)referensläkemedel: ett läkemedel som har godkänts med stöd av artikel 5, i enlighet med bestämmelserna i artikel 12.

b)generiskt läkemedel: ett läkemedel som har samma

kvalitativa och kvantitativa sammansättning i fråga om aktiva substanser och samma läkemedelsform som ett referensläkemedel och vars bioekvivalens med referensläkemedlet har påvisats genom lämpliga biotillgänglighetsstudier. Olika salter, estrar, etrar, iso- merer, blandningar av isometrer, komplex eller derivat av en aktiv substans skall anses vara samma aktiva substans, såvida de inte har avsevärt skilda egenskaper med avseende på säkerhet och/eller effekt. I sådana fall skall sökanden tillhandahålla ytterligare uppgifter för att påvisa säkerheten och/eller effekten hos de olika salterna, estrarna eller derivaten av en godkänd aktiv substans. Olika perorala läkemedelsformer med ome- delbar frisättning skall anses vara samma läkemedels-

form. Sökanden kan befrias från kravet att genomföra biotillgänglighetsstudier om han/hon kan påvisa att det generiska läkemedlet motsvarar de relevanta kriterier som fastställs i de tillämpliga detaljerade riktlinjerna.

3.Om det veterinärmedicinska läkemedlet inte omfattas av definitionen av ett generiskt läkemedel i punkt 2 b eller om bioekvivalens inte kan påvisas genom biotillgänglig- hetsstudier eller vid ändring av den eller de aktiva sub- stanserna, de terapeutiska indikationerna, styrkan, läkeme- delsformen eller administreringsvägen i jämförelse med re- ferensläkemedlet, skall resultaten av lämpliga undersök- ningar av säkerheten, studier av restmängder och prekli- niska undersökningar och kliniska prövningar tillhandahål- las.

4.Om ett biologiskt läkemedel som liknar ett biologiskt referensläkemedel inte uppfyller villkoren i definitionen av generiska läkemedel, särskilt på grund av skillnader vad gäller utgångsmaterialet eller i tillverkningsprocesser mel- lan det biologiska läkemedlet och det biologiska referens- läkemedlet, skall resultaten av lämpliga prekliniska studier eller kliniska prövningar med avseende på dessa villkor tillhandahållas. De ytterligare uppgifter som skall lämnas skall i fråga om typ och antal uppfylla de relevanta krite- rierna i bilaga I och de tillhörande utförliga riktlinjerna. Resultaten av andra studier och prövningar som nämns i referensläkemedlets dokumentation skall inte tillhandahål- las redovisas.

5.För veterinärmedicinska läkemedel avsedda för livs- medelsproducerande djur av en eller flera arter och som innehåller en ny aktiv substans som den 30 april 2004 ännu inte var godkänd i gemenskapen, skall den i punkt 1 andra stycket föreskrivna tidsperioden på tio år förlängas med ett år för varje gång godkännandet utvidgas till att omfatta ett annat livsmedelsproducerande djurslag, om det har godkänts under de fem närmast påföljande åren efter att det ursprungliga godkännande för försäljning beviljades.

Denna period skall dock inte överskrida sammanlagt tret- ton år när det gäller ett godkännande för försäljning som gäller fyra eller fler arter livsmedelsproducerande djur.

Förlängning av denna tioårsperiod till elva, tolv eller tret- ton år för ett veterinärmedicinskt läkemedel avsett för en livsmedelsproducerande djurart skall beviljas endast under förutsättning att innehavaren av godkännandet för försälj- ning också från början har ansökt om fastställande av maximalt tillåtna resthalter för den art som omfattas av godkännandet.

6. Genomförandet av sådana studier, undersökningar och prövningar som är nödvändiga för tillämpningen av punkterna 1–5 och de därav följande praktiska kraven skall inte anses strida mot patenträttigheter eller tilläggs- skydd för läkemedel.”

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/67

7.Följande artiklar skall införas:

”Artikel 13a

1.Med avvikelse från artikel 12.3 första stycket j, och utan att det påverkar tillämpningen av lagstiftningen om skydd av industriell och kommersiell äganderätt, skall sö- kanden inte åläggas att lägga fram resultatet av undersök- ningar av säkerheten, studier av resthalter eller prekliniska undersökningar eller kliniska prövningar, om han/hon kan påvisa att de aktiva substanserna i det veterinärmedicinska läkemedlet har en väletablerad medicinsk användning i gemenskapen sedan minst tio år tillbaka, med erkänd ef- fekt och en godtagbar säkerhetsnivå som motsvarar vill- koren i bilaga I. I detta fall skall sökanden överlämna lämplig vetenskaplig litteratur.

2.Det utredningsprotokoll som myndigheten offentlig- gör efter prövningen av en ansökan om fastställande av maximalt tillåtna resthalter med stöd av förordning (EEG) nr 2377/90 får på lämpligt sätt användas som litteratur, särskilt när det gäller undersökningarna av säkerheten.

3.När vetenskaplig litteratur används av en sökande för att erhålla godkännande för en viss livsmedelsproduce- rande djurart och denne tillhandahåller för samma läkeme- del, i syfte att erhålla godkännande för en annan livs- medelsproducerande djurart, nya studier av resthalter i en- lighet med förordning (EEG) nr 2377/90 samt nya kliniska prövningar, får tredje man inte använda sig av dessa stu- dier och prövningar inom ramen för artikel 13 under tre år från beviljandet av det godkännande för vilket de utför- des.

Artikel 13b

När det gäller veterinärmedicinska läkemedel som innehål- ler aktiva substanser som används i godkända veterinär- medicinska läkemedel men som inte tidigare har använts i kombination för terapeutiskt bruk, skall resultaten av un- dersökningar av säkerheten, undersökningar av resthalter och i förekommande fall nya prekliniska undersökningar och kliniska prövningar som avser denna kombination till- handahållas i enlighet med artikel 12.3 första stycket j, men det är inte nödvändigt att lämna vetenskapliga refe- renser för varje enskild aktiv substans.

Artikel 13c

När ett godkännande för försäljning har beviljats, får in- nehavaren av godkännandet samtycka till att den doku- mentation om farmaceutiska aspekter, säkerhet, resthalter, prekliniska och kliniska försök som lämnats om det vete- rinärmedicinska läkemedlet används vid granskningen av senare ansökningar för ett veterinärmedicinskt läkemedel med samma kvalitativa och kvantitativa sammansättning i fråga om aktiva substanser och med samma läkemedels- form.

Artikel 13d

Med avvikelse från artikel 12.3 första stycket j skall sökan- den i undantagsfall när det gäller immunologiska veterinär- medicinska läkemedel inte åläggas att tillhandahålla resul- taten från vissa fältstudier av den berörda arten, om dessa av vederbörligen motiverade skäl inte kan genomföras, särskilt på grund av förekomsten av andra gemenskaps- bestämmelser.”

8.Artiklarna 14 och 16 skall ersättas av följande:

”Artikel 14

Sammanfattningen av produktens egenskaper skall inne- hålla följande uppgifter i den ordning som anges nedan:

1.Det veterinärmedicinska läkemedlets namn åtföljt av styrka och läkemedelsform.

2.Art och mängd av de aktiva substanser och hjälpäm- nen som det är väsentligt att känna till för att admi- nistrera läkemedlet korrekt. De gängse benämningarna eller kemiska beskrivningarna skall användas.

3.Läkemedelsform.

4.Kliniska uppgifter:

4.1Vilka djurarter läkemedlet är avsett för.

4.2Indikationer för användningen med angivande av vilka djurarter läkemedlet är avsett för.

4.3Kontraindikationer.

4.4Särskilda varningar för varje avsedd djurart.

4.5Särskilda försiktighetsåtgärder, bl.a. de som skall vidtas av den som administrerar läkemedlet till djur.

4.6Biverkningar (frekvens och svårighetsgrad).

4.7Användning under dräktighet, laktation och äggläggning.

4.8Interaktion med andra läkemedel och andra for- mer av interaktion.

4.9Dosering och administreringsväg.

4.10Överdosering (symtom, akuta åtgärder, antido- ter) i tillämpliga fall.

4.11Karenstid för olika livsmedelsprodukter, inbegri- pet uppgift om när denna tidsperiod är noll.

L 136/68	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

5.Farmakologiska egenskaper:

5.1Farmakodynamiska egenskaper.

5.2Farmakokinetiska egenskaper.

6.Farmaceutiska uppgifter:

6.1Förteckning över hjälpämnen.

6.2Betydande inkompatibilitet.

6.3Hållbarhetstid, om så erfordras efter beredning av läkemedlet eller efter det att läkemedelsbehål- laren öppnats första gången.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Läkemedelsbehållarens art och sammansättning.

6.6Särskilda försiktighetsåtgärder vid bortskaffande av oanvända veterinärläkemedel eller avfall som härrör från dessa produkter, om så erfordras.

7.Innehavaren av godkännandet för försäljning.

8.Nummer på godkännande för försäljning.

9.Datum för det första godkännandet eller förnyat god- kännande.

10.Datum för revidering av texten.

När det gäller godkännanden enligt artikel 13 är det inte nödvändigt att inkludera de delar av sammanfattningen av referensläkemedlets egenskaper, vilka avser indikationer el- ler doseringsformer, som fortfarande omfattades av patent- lagar vid den tidpunkt då ett generiskt läkemedel saluför- des.

Artikel 15

1.Sökanden skall se till att de detaljerade och kritiska sammanfattningar som avses i artikel 12.3 andra stycket upprättas och undertecknas av personer med tillräckliga tekniska och yrkesmässiga kvalifikationer, som skall redo- visas i en kortfattad meritförteckning, innan sammanfatt- ningarna överlämnas till de behöriga myndigheterna.

2.Personer med sådana tekniska och yrkesmässiga kva- lifikationer som avses i punkt 1 skall motivera eventuella hänvisningar till vetenskaplig litteratur enligt artikel 13a.1, i enlighet med de villkor som fastställs i bilaga I.

3.En kortfattad meritförteckning för de personer som avses i punkt 1 skall bifogas de detaljerade och kritiska sammanfattningarna.

Artikel 16

1.Medlemsstaterna skall se till att de homeopatika av- sedda för djur som tillverkas och släpps ut på marknaden inom gemenskapen är registrerade eller godkända i enlig- het med bestämmelserna i artiklarna 17–19, såvida inte de veterinärmedicinska läkemedlen omfattas av en registrering eller ett godkännande som beviljats i enlighet med natio- nell lagstiftning fram till och med den 31 december 1993. När det gäller homeopatika som är registrerade i enlighet med bestämmelserna i artikel 17 skall artikel 32 och ar- tikel 33.1–3 tillämpas.

2.Medlemsstaterna skall inrätta ett särskilt, förenklat förfarande för registrering av sådana homeopatika avsedda för djur som avses i artikel 17.

3.Homeopatika avsedda för djur får med avvikelse från artikel 10 under en veterinärs ansvar administreras till icke livsmedelsproducerande djur.

4.Med avvikelse från artikel 11.1 och 11.2 skall med- lemsstaterna under en veterinärs ansvar tillåta administre- ring av homeopatika avsedda för livsmedelsproducerande djurarter, om de verksamma beståndsdelarna finns upp- tagna i bilaga II till förordning (EEG) nr 2377/90. Med- lemsstaterna skall vidta lämpliga åtgärder för att kontrol- lera användningen av sådana homeopatika avsedda för djur som i enlighet med detta direktiv är registrerade eller god- kända i en annan medlemsstat för användning för samma djurart.”

9.Artikel 17 skall ändras på följande sätt:

a)Punkt 1 skall ersättas med följande:

”1. Utan att det påverkar tillämpningen av bestäm- melserna i förordning (EEG) nr 2377/90 om faststäl- lande av gränsvärden för restmängder av farmakolo- giskt aktiva substanser avsedda för livsmedelsproduce- rande djur, får endast sådana homeopatiska läkemedel avsedda för djur som uppfyller samtliga följande villkor bli föremål för ett särskilt, förenklat registreringsför- farande:

a)Administrationsvägen beskrivs i Europeiska farma- kopén eller, om så inte är fallet, i de farmakopéer som för närvarande används officiellt i medlemssta- terna.

b)Ingen specifik terapeutisk indikation förekommer i märkningen eller i annan information som avser det veterinärmedicinska läkemedlet.

c)Graden av utspädning skall vara tillräcklig för att garantera att medlet är säkert. Särskilt får medlet inte innehålla mer än en del på 10 000 av moder- tinkturen.

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/69

Om nya vetenskapliga rön motiverar detta får kommis- sionen ändra bestämmelserna i första stycket b och c i enlighet med förfarandet i artikel 89.2.

Vid registreringen skall medlemsstaterna fastställa vilken klassificering som skall gälla för utlämnandet av läke- medlet.”

b)Punkt 3 skall utgå.

10.Artikel 18 skall ändras på följande sätt:

a)Den tredje strecksatsen skall ersättas med följande:

”— Tillverknings- och kontrolljournal för varje läkeme- delsform och en beskrivning av metoden för ut- spädning och potensering.”

b)Den sjätte strecksatsen skall ersättas med följande:

”— En eller flera modeller av den yttre förpackningen och av läkemedelsbehållaren för de läkemedel som skall registreras.”

c)Följande åttonde strecksats skall läggas till:

”— Föreslagen karenstid och samtliga nödvändiga in- tyg.”

11.Artikel 19 skall ersättas av följande:

”Artikel 19

1.Andra homeopatika avsedda för djur än de som avses i artikel 17.1 skall godkännas i enlighet med artiklarna 12, 13a, 13b, 13c, 13d, och 14.

2.En medlemsstat får inom sitt territorium införa eller behålla särskilda bestämmelser för undersökningar av sä- kerheten och prekliniska och kliniska prövningar av andra homeopatika avsedda för sällskapsdjur och exotiska djur- arter som inte används inom livsmedelsproduktionen än sådana som avses i artikel 17.1 i enlighet med de principer och särdrag som utmärker homeopatin i den medlemssta- ten. I detta fall skall medlemsstaten underrätta kommis- sionen om vilka särskilda bestämmelser som gäller.”

12.Artiklarna 21–23 skall ersättas med följande: ”Artikel 21

1.Medlemsstaterna skall vidta alla åtgärder som är nöd- vändiga för att se till att förfarandet för beviljande av ett godkännande för försäljning av ett veterinärmedicinskt lä- kemedel är avslutat inom högst 210 dagar, efter det att en giltig ansökan inlämnats.

Ansökningar om godkännande för försäljning av samma veterinärmedicinska läkemedel i fler än en medlemsstat skall lämnas in i enlighet med artiklarna 31–43.

2. Om en medlemsstat finner att en ansökan om god- kännande för försäljning av samma läkemedel redan grans-

kas i en annan medlemsstat, skall den vägra att pröva ansökan och underrätta sökanden om att artiklarna 31–43 skall tillämpas.

Artikel 22

En medlemsstat som i enlighet med artikel 12.3 n under- rättas om att en annan medlemsstat har godkänt ett vete- rinärmedicinskt läkemedel för vilket en ansökan om god- kännande för försäljning har lämnats in i den förstnämnda medlemsstaten skall avslå ansökan om denna inte har läm- nats in i enlighet med artiklarna 31–43.

Artikel 23

Vid handläggningen av en ansökan som gjorts enligt ar- tiklarna 12–13d skall följande gälla för en medlemsstats behöriga myndighet:

1.Den skall kontrollera att den dokumentation som bifo- gats som stöd för ansökan överensstämmer med vad som föreskrivs i artiklarna 12–13d och undersöka om villkoren för att utfärda godkännande för försäljning är uppfyllda.

2.Den får vid ett officiellt laboratorium för läkemedels- kontroller eller ett annat laboratorium som en med- lemsstat har anvisat för detta ändamål låta undersöka det veterinärmedicinska läkemedlet, dess utgångsmate- rial och, om så erfordras, mellanprodukter eller andra beståndsdelar och förvissa sig om att de kontrollmeto- der som använts av tillverkaren och redovisats i ansök- ningshandlingarna i enlighet med artikel 12.3 första stycket i, är tillfredsställande.

3.Den kan också, särskilt genom att konsultera ett natio- nellt referenslaboratorium eller gemenskapens referens- laboratorium, kontrollera att den analysmetod för att fastställa restmängder som sökanden har lagt fram i enlighet med artikel 12.3 j andra strecksatsen är till- fredsställande.

4.Den får i förekommande fall ålägga sökanden att lämna ytterligare uppgifter i fråga om de punkter som räknas upp i artiklarna 12, 13a, 13b, 13c och 13d. När den behöriga myndigheten utnyttjar denna möjlighet skall de i artikel 21 angivna tidsfristerna tillfälligt sluta löpa

till dess att begärd komplettering kommit in. Dessa frister slutar också tillfälligt att löpa under den tid som sökanden i förekommande fall beviljas för att in- komma med muntliga eller skriftliga förklaringar.”

13.Artikel 25 skall ersättas med följande:

”Artikel 25

1. När ett godkännande för försäljning har beviljats skall den behöriga myndigheten informera innehavaren om den sammanfattning av produktens egenskaper som myndigheten har godkänt.

L 136/70	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

2.Den behöriga myndigheten skall vidta alla nödvän- diga åtgärder för att säkerställa att den information om det veterinärmedicinska läkemedlet som lämnas, i synnerhet i märkningen och på bipacksedeln, överensstämmer med den sammanfattning av produktens egenskaper som god- kändes när godkännandet för försäljning beviljades eller senare.

3.Den behöriga myndigheten skall utan dröjsmål of- fentliggöra godkännandet för försäljning tillsammans med en sammanfattning av produktens egenskaper för varje veterinärmedicinsk produkt som den har godkänt.

4.Den behöriga myndigheten skall utarbeta ett utred- ningsprotokoll och kommentarer till dokumentationen i fråga om resultaten av de farmaceutiska undersökningarna, undersökningen av säkerheten, studierna av resthalter och de prekliniska studierna och kliniska prövningen av det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet. Utredningspro- tokollet skall uppdateras så snart det föreligger ny infor- mation som är av betydelse för utvärderingen av det vete- rinärmedicinska läkemedlets kvalitet, säkerhet och effekt.

Den behöriga myndigheten skall utan dröjsmål offentlig- göra utredningsprotokollet tillsammans med en motivering av dess ståndpunkt och efter det att alla uppgifter som rör affärshemligheter har utelämnats.”

14.Artikel 26 skall ändras på följande sätt:

a)Punkt 1 skall ersättas med följande:

”1. Godkännandet för försäljning får göras avhängigt av att innehavaren av godkännandet på läkemedels- behållaren och/eller den yttre förpackningen samt i bi- packsedeln, om sådan krävs, lämnar andra upplysningar som är viktiga för att tillgodose kravet på säkerhet och skydd för folkhälsan, däribland särskilda försiktighets- åtgärder som skall iakttas vid användningen och andra varningar som föranletts av de kliniska och farmakolo- giska undersökningar som föreskrivs i artikel 12.3 j och artiklarna 13–13d eller av de erfarenheter som gjorts vid användningen av det veterinärmedicinska läkemed- let efter det att det släpptes ut på marknaden.”

b)Punkt 2 skall utgå.

c)Punkt 3 skall ersättas med följande:

”3. I undantagsfall och efter samråd med sökanden får godkännande beviljas på villkor att sökanden inför särskilda förfaranden, särskilt i fråga om det veterinär- medicinska läkemedlets säkerhet, rapportering till de behöriga myndigheter av alla eventuella tillbud i sam- band med användningen och åtgärder som skall vidtas. Ett sådant godkännande får beviljas endast på objektiva och verifierbara grunder. För att det ursprungliga god-

kännandet skall fortsätta måste villkoren omprövas år- ligen.”

15.Artikel 27 skall ändras på följande sätt:

a)Punkterna 2 och 3 skall ersättas med följande:

”2. Den behöriga myndigheten i en medlemsstat får begära att innehavaren av godkännandet skall tillhanda- hålla substanser i de mängder som krävs för att genom- föra kontroller för att spåra restmängder av de berörda veterinärmedicinska läkemedlen.

På den behöriga myndighetens begäran skall innehava- ren av godkännandet tillhandahålla sin tekniska sakkun- skap för att underlätta genomförande av analysmetoden för resthaltbestämning av de veterinärmedicinska läke- medlen vid det nationella referenslaboratorium som ut- setts enligt rådets direktiv 96/23/EG av den 29 april 1996 om införande av kontrollåtgärder för vissa ämnen och restsubstanser av dessa i levande djur och i pro- dukter framställda därav (*).

3. Innehavaren av godkännandet skall omedelbart till den behöriga myndigheten överlämna nya uppgifter som kan medföra ändringar av de uppgifter och hand- lingar som anges i artiklarna 12.3, 13, 13a, 13b och 14 eller i bilaga I.

Särskilt skall innehavaren omedelbart underrätta den behöriga myndigheten om eventuella förbud eller in- skränkningar som utfärdats av de behöriga myndighe- terna i något land där det veterinärmedicinska läkemed- let har släppts ut på marknaden och om nya uppgifter som kan påverka bedömningen av nyttan och riskerna för det veterinärmedicinska läkemedlet i fråga.

För att risk/nyttaförhållandet kontinuerligt skall kunna bedömas får den behöriga myndigheten när som helst begära att innehavaren av godkännandet för försäljning överlämnar uppgifter som visar att risk/nyttaförhållan- det fortfarande är gynnsamt.

___________

(*)EGT L 125, 23.5.1996, s. 10. Direktivet ändrat ge- nom förordning (EG) nr 806/2003 (EUT L 122, 16.5.2003, s. 1).”

b)Punkt 4 skall utgå.

c)Punkt 5 skall ersättas med följande:

”5. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall för att erhålla ett godkännande omedelbart under- rätta de behöriga myndigheterna om de eventuella änd- ringar som han/hon ämnar göra i de uppgifter eller den dokumentation som avses i artiklarna 12–13d.”

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/71

16.Följande artikel skall införas:

”Artikel 27a

Sedan godkännande för försäljning beviljats, skall inneha- varen av godkännandet informera den behöriga myndighe- ten i den medlemsstat som beviljat godkännandet om da- tum för det veterinärmedicinska läkemedlets faktiska mark- nadsintroduktion i den medlemsstaten och därvid beakta de olika godkända varianterna av läkemedlet.

Innehavaren skall också meddela den behöriga myndighe- ten om försäljningen av det veterinärmedicinska läkemed- let upphör tillfälligt eller permanent. Ett sådant medde- lande skall, utom i undantagsfall, göras minst två månader innan försäljningen av produkten upphör.

På begäran av den behöriga myndigheten, särskilt i sam- band med säkerhetsövervakningen, skall innehavaren av godkännandet för försäljning ge den behöriga myndighe- ten fullständiga upplysningar om försäljningsvolymen för veterinärläkemedlen samt varje uppgift denne har tillgång till beträffande förskrivningsvolymen.”

17.Artikel 28 skall ersättas med följande:

”Artikel 28

1.Utan att det påverkar tillämpningen av punkterna 4 och 5 skall ett godkännande för försäljning vara giltigt under fem år.

2.Detta godkännande kan förnyas efter fem år genom att det görs en ny bedömning av risk/nyttaförhållandet.

Innehavaren av godkännandet för försäljning skall för detta ändamål lämna en konsoliderad förteckning över samtliga handlingar som lagts fram vad avser kvalitet, säkerhet och effekt, med samtliga ändringar som införts efter det att godkännandet beviljats, minst sex månader innan godkän- nandet för försäljning upphör att gälla enligt punkt 1. Den behöriga myndigheten får när som helst begära att sökan- den lämnar in dessa handlingar.

4.Varje godkännande som inte inom tre år leder till att det veterinärmedicinska läkemedlet faktiskt släpps ut på marknaden i den medlemsstat som beviljat godkännandet skall upphöra att gälla.

5.Om ett godkänt veterinärmedicinskt läkemedel som tidigare släppts ut på marknaden i den medlemsstat som

beviljat godkännandet under tre på varandra följande år inte längre faktiskt saluförs i den medlemsstaten skall god- kännandet upphöra att gälla för detta läkemedel.

6. I undantagsfall och med hänsyn till skyddet av folk- eller djurhälsan får den behöriga myndigheten bevilja un- dantag från punkterna 4 och 5. Sådana undantag måste vara vederbörligen motiverade.”

18.Artikel 30 skall ersättas av följande:

”Artikel 30

Godkännande för försäljning skall inte beviljas om den dokumentation som lämnas in till de behöriga myndighe- terna inte överensstämmer med artiklarna 12–13d och artikel 15.

Godkännande för försäljning skall heller inte beviljas om det efter granskning av de uppgifter och handlingar som anges i artikel 12 och artikel 13.1 framgår att

a)risk/nyttaförhållandet är ogynnsamt för det veterinär- medicinska läkemedlet vid den användning som god- känns; om ansökan gäller veterinärmedicinska läkeme- del för zooteknisk användning, skall särskild hänsyn tas till fördelarna för djurens hälsa och välbefinnande och för konsumentsäkerheten, eller

b)det veterinärmedicinska läkemedlet saknar terapeutisk effekt eller att sökanden inte tillfredsställande har doku- menterat den terapeutiska effekten på den djurart som är avsedd att behandlas, eller

c)det veterinärmedicinska läkemedlets sammansättning till art och mängd inte överensstämmer med den uppgivna, eller

d)den av sökanden angivna karenstiden är otillräckligt dokumenterad eller är för kort för att säkerställa att

livsmedel som framställts av de behandlade djuren inte innehåller resthalter som kan utgöra en hälsorisk för konsumenten, eller

e)den märkning eller den bipacksedel som sökanden har föreslagit inte uppfyller kraven i detta direktiv, eller

f)det veterinärmedicinska läkemedlet saluförs för en an- vändning som är förbjuden enligt andra gemenskaps- bestämmelser.

I avvaktan på gemenskapsregler får de behöriga myndig- heterna dock vägra att bevilja ett godkännande för försälj- ning av ett veterinärmedicinskt läkemedel om en sådan åtgärd är nödvändig för att skydda folkhälsan, konsumen- ternas hälsa eller djurens hälsa.

L 136/72	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

Sökanden eller innehavaren av godkännandet för försälj- ning skall ansvara för att de handlingar och uppgifter som lämnats in är korrekta.”

19.Rubriken på kapitel 4 skall ersättas med följande:

”KAPITEL 4

Förfarande för ömsesidigt erkännande och decentrali- serat förfarande”

20.Artiklarna 31–37 skall ersättas med följande:

”Artikel 31

1.En samordningsgrupp skall inrättas för att granska alla frågor som rör godkännande för försäljning av ett veterinärmedicinskt läkemedel i två eller flera medlemssta- ter i enlighet med förfarandena i detta kapitel. Myndighe- ten skall tillhandahålla samordningsgruppens sekretariat.

3.Samordningsgruppen skall själv fastställa sin arbets- ordning, som träder i kraft efter tillstyrkan från kommis- sionen. Arbetsordningen skall offentliggöras.

Artikel 32

1. Den som ansöker om godkännande för försäljning av ett veterinärmedicinskt läkemedel i fler än en medlemsstat skall lämna in en ansökan baserad på identisk ansöknings- dokumentation i dessa medlemsstater. Ansökningsdoku- mentationen skall innefatta samtliga administrativa uppgif- ter och den vetenskapliga och tekniska dokumentation som anges i artiklarna 12–14. De bifogade handlingarna skall också innehålla en förteckning över de medlemsstater som berörs av ansökan.

Sökanden skall begära att en medlemsstat fungerar som referensmedlemsstat och utarbetar ett utredningsprotokoll för det veterinärmedicinska läkemedlet i enlighet med punkterna 2 eller 3.

I förekommande fall skall utredningsprotokollet innehålla en bedömning för de ändamål som avses i artikel 13.5 eller artikel 13a.3.

2. Om det veterinärmedicinska läkemedlet redan är godkänt för försäljning när ansökan görs, skall den eller

de berörda medlemsstaterna erkänna det godkännande som beviljats av referensmedlemsstaten. För detta ändamål skall innehavaren av godkännandet för försäljning begära att referensmedlemsstaten antingen utarbetar ett utred- ningsprotokoll för det veterinärmedicinska läkemedlet eller vid behov uppdaterar ett eventuell befintlig utredningspro- tokoll. Referensmedlemsstaten skall utarbeta eller upp- datera utredningsprotokollet inom 90 dagar efter motta- gandet av en giltig ansökan. Utredningsprotokollet skall, tillsammans med den godkända sammanfattningen av pro- duktens egenskaper, märkningen och bipacksedeln, sändas till de berörda medlemsstaterna och till sökanden.

3.Om det veterinärmedicinska läkemedlet inte är god- känt när ansökan görs, skall sökanden begära att referens- medlemsstaten utarbetar ett förslag till utredningsprotokoll, ett förslag till sammanfattning av produktens egenskaper och ett förslag till märkning och bipacksedel. Referensmed- lemsstaten skall utarbeta dessa förslag inom 120 dagar efter mottagandet av en giltig ansökan och skall sända dem till de berörda medlemsstaterna och till sökanden.

4.Inom 90 dagar efter mottagande av de handlingar som avses i punkterna 2 och 3 skall de berörda medlems- staterna godkänna utredningsprotokoll, sammanfattningen av produktens egenskaper, märkningen och bipacksedeln, och underrätta referensmedlemsstaten om detta. Referens- medlemsstaten skall konstatera att enighet föreligger, av- sluta förfarandet och underrätta sökanden.

Artikel 33

1. Om en medlemsstat på grund av en potentiell all- varlig risk för människors eller djurs hälsa eller för miljön inte inom den tid som anges i artikel 32.4 kan godkänna utredningsprotokollet, sammanfattningen av produktens egenskaper, märkningen och bipacksedeln, skall den utför- ligt motivera sitt ställningstagande för referensmedlemssta- ten, andra berörda medlemsstater och sökanden. Innehållet i detta meddelande skall omedelbart översändas till sam- ordningsgruppen.

Om en medlemsstat i vilken ansökan har gjorts åberopar de skäl som avses i artikel 71.1 skall den inte längre be- traktas som ’berörd medlemsstat’ i den betydelse som avses i detta kapitel.

2. Vad som utgör en potentiell allvarlig risk för männi- skors eller djurs hälsa eller för miljön skall definieras i riktlinjer som skall antas av kommissionen.

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/73

3.I samordningsgruppen skall alla de medlemsstater som avses i punkt 1 göra sitt yttersta för att uppnå enighet om vilka åtgärder som skall vidtas. De skall bereda sökan- den möjlighet att muntligen eller skriftligen redogöra för sina ståndpunkter. Om medlemsstaterna uppnår enighet inom 60 dagar efter det att meddelandet om oenighet har översänts till gruppen, skall referensmedlemsstaten konstatera att enighet föreligger, avsluta förfarandet och underrätta sökanden. Artikel 32.5 skall tillämpas.

4.Om medlemsstaterna inte har uppnått enighet inom

60dagar, skall myndigheten utan dröjsmål underrättas, så att förfarandet i artiklarna 36–38 kan tillämpas. En utförlig redovisning av de frågor där enighet inte har kunnat nås och motiven för de olika ståndpunkterna skall översändas till myndigheten. En kopia av denna redovisning skall översändas till sökanden.

6.I de fall som avses i punkt 4 får de medlemsstater som har godkänt referensmedlemsstatens utredningspro- tokoll, sammanfattningen av produktens egenskaper, märk- ningen och bipacksedeln på sökandens begäran bevilja godkännande för försäljning av det veterinärmedicinska läkemedlet utan att invänta resultatet av förfarandet i ar- tikel 36. Godkännandet för försäljning skall under sådana omständigheter beviljas utan att det påverkar resultatet av förfarandet.

Artikel 34

1.Om fler än en ansökning har lämnats in enligt ar- tiklarna 12–14 om godkännande för försäljning av ett visst veterinärmedicinskt läkemedel och olika beslut har fattats i medlemsstaterna beträffande godkännande av det veteri- närmedicinska läkemedlet, eller tillfälligt återkallande eller upphävande av godkännandet, får en medlemsstat, kommissionen eller innehavaren av godkännandet för för- säljning hänskjuta frågan till Kommittén för veterinärmedi- cinska läkemedel (nedan kallad ’kommittén’) för tillämp- ningen av förfarandet i artiklarna 36, 37 och 38.

2.För att främja harmonisering av godkända veterinär- medicinska läkemedel i gemenskapen, och stödja syftet med bestämmelserna i artiklarna 10 och 11, skall med- lemsstaterna senast den 30 april 2005 till samordnings- gruppen översända en förteckning över de veterinärmedi- cinska läkemedel för vilka harmoniserade sammanfatt- ningar av produktens egenskaper bör utarbetas.

Samordningsgruppen skall med beaktande av medlemssta- ternas förslag fastställa en förteckning över veterinärmedi- cinska läkemedel och översända den till kommissionen.

De veterinärmedicinska läkemedel som finns med i för- teckningen skall omfattas av bestämmelserna i punkt 1 enligt en tidsplan som fastställs i samråd med myndighe- ten.

Kommissionen skall i samarbete med myndigheten, och med hänsyn till berörda parters ståndpunkter, fastställa den slutgiltiga förteckningen och tidtabellen.

Artikel 35

1. Medlemsstaterna, kommissionen, sökanden eller in- nehavaren av godkännandet för försäljning skall i särskilda fall, då gemenskapens intressen berörs, hänskjuta frågan till kommittén för tillämpning av förfarandet i artiklarna 36–38, innan beslut fattas om en begäran om godkän- nande för försäljning, om tillfälligt återkallande eller upp- hävande av ett godkännande eller om varje annan ändring av villkoren för ett godkännande för försäljning som fram- står som nödvändig, i synnerhet för att beakta den infor- mation som inhämtats i enlighet med avdelning VII.

Medlemsstaterna och sökanden eller innehavaren av god- kännandet skall förse kommittén med all tillgänglig infor- mation som berör ärendet i fråga.

2. Om den hänskjutna frågan rör en grupp läkemedel eller en terapeutisk klass, får myndigheten begränsa för- farandet till vissa bestämda delar av godkännandet.

I detta fall skall artikel 39 tillämpas på dessa läkemedel endast om de omfattas av de förfaranden för godkännande för försäljning som avses i detta kapitel.

Artikel 36

1. När det hänvisas till förfarandet i denna artikel, skall kommittén behandla den fråga det gäller och avge ett motiverat yttrande inom 60 dagar från det att frågan hän- sköts till den.

När frågor hänskjuts till kommittén enligt artiklarna 34 och 35 får kommittén dock förlänga denna tidsfrist med ytterligare högst 90 dagar, med beaktande av synpunkter från de berörda innehavarna av godkännanden för försälj- ning.

L 136/74	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

I brådskande fall får kommittén på förslag från sin ordfö- rande medge att tidsfristen förkortas.

2.Kommittén skall utse en av sina ledamöter som rap- portör vid behandlingen av en fråga. Kommittén får även utse oberoende experter för att inhämta råd i särskilda frågor. När kommittén utser experter skall den definiera dessas uppdrag och ange inom vilken tid uppdragen skall vara avslutade.

3.Innan kommittén avger sitt yttrande skall den bereda innehavaren av godkännandet för försäljning möjlighet att lämna muntliga eller skriftliga förklaringar inom en tids- frist som kommittén skall fastställa.

Kommitténs yttrande skall åtföljas av ett förslag till sam- manfattning av produktens egenskaper och förslag till märkning och bipacksedel.

Kommittén får vid behov anmoda varje annan person att lämna information i frågan till den.

Kommittén får förlänga tidsfristen i punkt 1 för att ge sökanden eller innehavaren av godkännandet för försälj- ning tid att utarbeta sina förklaringar.

4.Myndigheten skall utan dröjsmål underrätta sökan-

den eller innehavaren av godkännandet för försäljning om kommittén i sitt yttrande finner att

—ansökan inte uppfyller kriterierna för godkännande för försäljning, eller att

—den sammanfattning av produktens egenskaper som sökanden eller innehavaren av godkännandet för för- säljning föreslagit i enlighet med artikel 14 bör ändras, eller att

—godkännandet bör beviljas på vissa villkor av hänsyn till förhållanden som den anser väsentliga för en säker och effektiv användning av det veterinärmedicinska lä- kemedlet, däribland även frågor som rör säkerhetsöver- vakning, eller att

—ett godkännande för försäljning bör återkallas tillfälligt, ändras eller upphävas.

Kommittén skall inom 60 dagar efter att ha mottagit skä- len till begäran göra en förnyad prövning av sitt yttrande i enlighet med bestämmelserna i artikel 62.1 fjärde stycket i förordning (EEG) nr 726/2004. Skälen till slutsatserna skall bifogas det utredningsprotokoll som avses i punkt 5 i den här artikeln.

5. Inom 15 dagar efter det att kommitténs slutliga ytt- rande har antagits skall myndigheten överlämna det till medlemsstaterna, kommissionen och sökanden eller inne- havaren av godkännandet för försäljning tillsammans med en rapport om utredningen av det veterinärmedicinska läkemedlet och skälen till kommitténs slutsatser.

Om yttrandet tillstyrker att godkännande för försäljning beviljas eller upprätthålls för det aktuella läkemedlet, skall följande handlingar bifogas yttrandet:

a)Ett förslag till sammanfattning av produktens egenska- per i enlighet med artikel 14. Om så är nödvändigt skall det i detta förslag tas hänsyn till skillnader i vete- rinära förhållanden mellan medlemsstaterna.

b)Eventuella villkor som skall gälla för godkännandet i enlighet med punkt 4.

c)Uppgifter om eventuella rekommenderade villkor eller begränsningar avseende en säker och effektiv använd- ning av veterinärläkemedlet.

d)Förslag till märkning och bipacksedel.

Artikel 37

Kommissionen skall, inom 15 dagar efter det att den mot- tagit yttrandet, utarbeta ett förslag till beslut om ansökan med beaktande av gemenskapslagstiftningen.

Om det i förslaget till beslut uppges att det veterinärmedi- cinska läkemedlet skall godkännas för försäljning, skall de handlingar som avses i artikel 36.5 andra stycket bifogas.

Om förslaget till beslut, i undantagsfall, inte överensstäm- mer med myndighetens yttrande, skall kommissionen även bifoga en utförlig förklaring av skälen till denna skiljaktig- het.

Utkastet till beslut skall tillställas medlemsstaterna och sö- kanden eller innehavaren av godkännandet för försäljning.”

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/75

21.Artikel 38 skall ändras på följande sätt:

a)Punkt 1 skall ersättas med följande:

”1. Kommissionen skall fatta ett slutligt beslut i en- lighet med förfarandet i artikel 89.3 och detta skall ske inom 15 dagar efter det att förfarandet har avslutats.”

b)I punkt 2 skall andra och tredje strecksatserna ersättas med följande:

”— Medlemsstaterna skall ha 22 dagar på sig för att till kommissionen lämna skriftliga synpunkter på för- slaget till beslut. Om beslutet är brådskande får dock ordföranden fastställa en kortare tidsfrist, med hänsyn till hur brådskande frågan är. Denna tidsfristen skall endast i undantagsfall vara kortare än fem dagar.

—Varje medlemsstat skall skriftligt kunna begära att förslaget till beslut diskuteras i den ständiga kom- mittén vid ett plenarsammanträde.”

c)Punkt 3 skall ersättas med följande:

”3. Beslut enligt punkt 1 skall riktas till alla med- lemsstater och meddelas innehavaren av godkännandet för försäljning eller sökanden för kännedom. De be- rörda medlemsstaterna och referensmedlemsstaten skall med hänvisning till beslutet inom 30 dagar efter det att beslut har meddelats antingen bevilja eller återkalla god- kännandet för försäljning eller göra de ändringar som krävs för att följa beslutet. De skall underrätta kommis- sionen och myndigheten om detta.”

22.I artikel 39.1 skall tredje stycket utgå.

23.I artikel 42 skall punkt 2 ersättas med följande:

”2. Kommissionen skall åtminstone vart tionde år of- fentliggöra en rapport om de erfarenheter som har gjorts på grundval av förfarandena i detta kapitel och föreslå eventuella ändringar som kan behövas för att förbättra dessa förfaranden. Kommissionen skall lägga fram rappor- ten för Europaparlamentet och rådet.”

24.Artikel 43 skall ersättas med följande:

”Artikel 43

Artikel 33.4, 33.5 och 33.6 samt artiklarna 34–38 skall inte tillämpas på de homeopatika avsedda för djur som avses i artikel 17.

Artiklarna 32–38 skall inte tillämpas på de homeopatika avsedda för djur som avses i artikel 19.2.”

25.I artikel 44 skall följande punkt 4 läggas till:

”4. Medlemsstaterna skall sända en kopia av de tillstånd som avses i punkt 1 till myndigheten. Myndigheten skall föra in den informationen i den gemenskapsdatabas som avses i artikel 80.6.”

26.I artikel 50 skall led f ersättas med följande:

”f) rätta sig efter principerna och riktlinjerna för god till- verkningssed för läkemedel och därvid som aktiva sub- stanser endast använda utgångsmaterial som tillverkats i enlighet med de detaljerade riktlinjerna för god till- verkningssed för utgångsmaterial.”

27.Följande artikel skall införas:

”Artikel 50a

1.I detta direktiv avses med tillverkning av aktiva sub- stanser som används som utgångsmaterial dels fullständig eller partiell tillverkning eller import av en aktiv substans som används som utgångsmaterial (i enlighet med defini- tionen i del 2 avsnitt C i bilaga I), dels de olika åtgärder som utförs bl.a. av distributörer av utgångsmaterial i fråga om delning, packning eller presentation före införlivandet med ett veterinärmedicinskt läkemedel, inbegripet om- packning eller ommärkning.

2.Varje ändring som kan behövas för att anpassa be- stämmelserna i denna artikel till den tekniska och veten- skapliga utvecklingen skall antas i enlighet med förfarandet i artikel 89.2.”

28.I artikel 51 skall följande stycken läggas till:

”Principer för god tillverkningssed för aktiva substanser som används som utgångsmaterial enligt artikel 50 f skall antas i form av detaljerade riktlinjer.

Kommissionen skall också offentliggöra riktlinjer om form för och innehåll i det tillstånd som avses i artikel 44.1, de rapporter som avses i artikel 80.3 och om form för och innehåll i det intyg om god tillverkningssed som avses i artikel 80.5.”

29.I artikel 53 skall punkt 1 ersättas med följande:

”1. Medlemsstaterna skall se till att den person med särskild kompetens som avses i artikel 52.1 uppfyller de krav som avses i punkterna 2 och 3.”

30.I artikel 54 skall punkt 1 ersättas med följande:

”1. En person som i en medlemsstat utförde de uppgif- ter som avses i artikel 52.1 vid den tidpunkt då direktiv 81/851/EEG blev tillämpligt, men som inte uppfyller kra- ven enligt artikel 53, skall ha rätt att fortsätta att utföra dessa uppgifter inom gemenskapen.”

L 136/76	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

31.I artikel 55 skall punkt 1 b ersättas med följande:

”b) att varje tillverkningssats av veterinärmedicinska läke- medel som kommer från tredje land, även om tillverk- ningen har skett i gemenskapen, har undergått en full- ständig kvalitativ analys i en medlemsstat, en kvantita- tiv analys av åtminstone alla de aktiva substanserna och alla andra undersökningar eller kontroller som krävs för att garantera de veterinärmedicinska läke- medlens kvalitet i enlighet med de krav som legat till grund för godkännandet för försäljning.”

32.Artikel 58 skall ändras på följande sätt:

a)Punkt 1 skall ändras på följande sätt:

i)Inledningen skall ersättas med följande:

”Utom när det gäller de läkemedel som avses i artikel 17.1 skall den behöriga myndigheten god- känna läkemedelsbehållaren och den yttre förpack- ningen för veterinärmedicinska läkemedel. Följande information skall framgå med tydlig text på för- packningen och överensstämma med de uppgifter och handlingar som skall lämnas i enlighet med artiklarna 12–13d och i sammanfattningen av pro- duktens egenskaper:”

ii)Leden a och b skall ersättas med följande:

”a) Det veterinärmedicinska läkemedlets namn åt- följt av styrka och läkemedelsform. Den gängse benämningen skall anges om läkemedlet endast innehåller en aktiv substans och om dess namn är ett fantasinamn.

b)En deklaration av de aktiva substanserna med angivande av såväl art som mängd per dos-

enhet eller, beroende på administreringssätt, för en bestämd volym eller viktenhet med an- vändning av de gängse benämningarna.”

iii)Led e skall ersättas med följande:

”e) Namn eller firma och stadigvarande adress eller driftställe för innehavaren av godkännandet för försäljning och i förekommande fall dennes fö- reträdare.”

iv)Led f skall ersättas med följande:

”f) De djurarter för vilka det veterinärmedicinska läkemedlet är avsett samt administreringssätt och, vid behov, administreringsväg. En tom yta skall lämnas där den föreskrivna doseringen kan anges.”

v)Led g skall ersättas med följande:

”g) Karenstiden för veterinärmedicinska läkemedel avsedda för livsmedelsproducerande djur skall anges för samtliga berörda djurarter och för olika livsmedelsprodukter (kött och slaktbipro- dukter, ägg, mjölk, honung), inbegripet uppgift om när denna tidsperiod är lika med noll.”

vi)Led j skall ersättas med följande:

”j) Särskilda försiktighetsåtgärder vid bortskaffande av oanvända läkemedel eller av avfall som här- rör från veterinärmedicinska läkemedel om så erfordras, samt en hänvisning till lämpliga och befintliga insamlingssystem.”

vii)Led 1 skall ersättas med följande:

”l) Texten ’Enbart för behandling av djur’ eller, för de läkemedel som avses i artikel 67, texten ’En- bart för behandling av djur – tillhandahålls en- dast efter förskrivning från veterinär’.”

b)Följande punkt 5 skall läggas till:

”5. För de läkemedel för vilka godkännande för för- säljning beviljats enligt förordning (EG) nr 726/2004 får medlemsstaterna tillåta eller kräva att den yttre för- packningen innehåller ytterligare upplysningar om dis- tribution, innehav, försäljning eller nödvändiga försik- tighetsåtgärder, under förutsättning att dessa upplys- ningar inte strider mot gemenskapslagstiftningen eller mot villkoren för godkännandet för försäljning, och att de inte är av reklamkaraktär.

Dessa ytterligare uppgifter skall lämnas i en ruta med blå ram, för att de klart skall kunna skiljas från de uppgifter som föreskrivs i punkt 1.”

33.Artikel 59 skall ändras på följande sätt:

a)I punkt 1 skall inledningen ersättas med följande:

”1. I fråga om ampuller skall de uppgifter som räk- nas upp i artikel 58.1 anges på den yttre förpack- ningen. På läkemedelsbehållarna räcker det med”

b)Punkterna 2 och 3 skall ersättas med följande:

”2. I fråga om andra små endosbehållare än ampul- ler, på vilka det inte är möjligt att ange uppgifterna enligt punkt 1, skall föreskrifterna i artikel 58.1–58.3 gälla endast för den yttre förpackningen.

3.De uppgifter som nämns i punkt 1 tredje och sjätte strecksatserna skall anges på den yttre förpack- ningen och på läkemedelsbehållaren på språket eller språken i det land där läkemedlet har släppts ut på marknaden.”

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/77

34.Artikel 60 skall ersättas med följande:

”Artikel 60

När yttre förpackning saknas skall samtliga uppgifter som enligt artiklarna 58 och 59 skall finnas där i stället anges på läkemedelsbehållaren.”

35.Artikel 61 skall ändras på följande sätt:

a)Punkt 1 skall ersättas med följande:

”1. En bipacksedel skall ingå i förpackningen, såvida inte alla uppgifter som krävs enligt denna artikel återges på läkemedelsbehållaren eller den yttre förpackningen. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att bipacksedeln endast avser det veterinär- medicinska läkemedel som den packats med. Bipack- sedeln skall vara avfattad så att den kan förstås av all- mänheten och på det eller de officiella språken i den medlemsstat där läkemedlet saluförs.

Bestämmelsen i första stycket hindrar inte att bipack- sedeln avfattas på flera språk, förutsatt att samma upp- gifter anges på alla språk.

De behöriga myndigheterna får undanta enskilda vete- rinärmedicinska läkemedel från kravet på att märk- ningen och bipacksedeln skall innehålla vissa uppgifter samt att bipacksedeln skall vara avfattade på det eller de officiella språken i den medlemsstat där produkten har släppts ut på marknaden, om läkemedlet är avsett att enbart administreras av en veterinär.”

b)Punkt 2 skall ändras på följande sätt:

i)Inledningen skall ersättas med följande:

”2. De behöriga myndigheterna skall godkänna bipacksedeln. Den skall innehålla minst följande in- formation i den angivna ordningen, och den skall överensstämma med de uppgifter och handlingar som lämnats i enlighet med artiklarna 12–13d och i den godkända sammanfattningen av produktens egenskaper:”

ii)Leden a och b skall ersättas med följande:

”a) Namn eller firma och stadigvarande adress eller säte för innehavaren av godkännandet för för- säljning och för tillverkaren, och i förekom- mande fall innehavarens företrädare.

b)Det veterinärmedicinska läkemedlets namn åt- följt av styrka och läkemedelsform. Den gängse benämningen skall anges om läkemedlet endast innehåller en aktiv substans och om dess namn är ett fantasinamn. När läkemedlet godkänns i

enlighet med förfarandet i artiklarna 31–43 och har olika namn i de olika medlemsstaterna, skall det ingå en förteckning över de namn som god- känts i varje medlemsstat.”

c)Punkt 3 skall utgå.

36.Artikel 62 skall ersättas med följande:

”Artikel 62

Om någon bryter mot bestämmelserna i denna avdelning och trots skriftlig uppmaning underlåter att rätta sig efter dessa, får de behöriga myndigheterna i medlemsstaten till- fälligt återkalla eller upphäva godkännandet för försälj- ning.”

37.Artikel 64.2 skall ändras på följande sätt:

a)Inledningen skall ersättas med följande:

”2. Förutom att texten ’homeopatiskt läkemedel för veterinärmedicinskt bruk utan erkända terapeutiska in- dikationer’ skall anges tydligt, skall märkningen och i förekommande fall bipacksedeln, för sådana homeopa- tiska läkemedel som avses i artikel 17.1 endast inne- hålla följande uppgifter:”

b)Första strecksatsen skall ersättas med följande:

”— Det vetenskapliga namnet på stamprodukten (eller stamprodukterna) åtföljt av utspädningsgraden, med användning av symbolerna i den farmakopé som används i enlighet med artikel 1.8. Om ett homeopatikum avsett för djur består av två eller flera stamprodukter, får märkningen innehålla det vetenskapliga namnet förutom ett fantasinamn.”

38.Rubriken på avdelning VI skall ersättas med följande:

”AVDELNING VI

INNEHAV, DISTRIBUTION OCH DETALJFÖRSÄLJ- NING AV VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL”

39.Artikel 65 skall ändras på följande sätt:

a)Följande punkt skall införas:

”3a. Innehavaren av ett distributionstillstånd skall ha en beredskapsplan som garanterar att det vid behov är möjligt att genomföra en snabb indragning av ett läke- medel efter beslut av de behöriga myndigheterna eller genom åtagande i samarbete med tillverkaren av läke- medlet i fråga eller med innehavaren av godkännandet för försäljning.”

L 136/78	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

b)Följande punkt skall införas:

”5. En distributör som inte är innehavare av godkän- nandet för försäljning och som importerar ett läkeme- del från en annan medlemsstat skall meddela innehava- ren av godkännandet för försäljning och den behöriga myndigheten i den medlemsstat dit läkemedlet skall importeras om sin avsikt att importera det. För läkeme- del som inte omfattas av ett godkännande i enlighet med förordning (EG) nr 726/2004 skall underrättelsen till den behöriga myndigheten inte påverka tilläggsför- faranden som föreskrivs i den medlemsstatens lagstift- ning.”

40.Artikel 66 skall ändras på följande sätt:

a)Punkt 2 skall ändras på följande sätt:

i)Inledningen skall ersättas med följande:

”Var och en som har rätt i enlighet med punkt 1 att tillhandahålla veterinärmedicinska läkemedel skall vara skyldig att föra utförliga register över receptbe- lagda veterinärmedicinska läkemedel, och följande uppgifter skall noteras för alla in- och utgående transaktioner:”

ii)Tredje stycket skall ersättas med följande:

”Dessa register skall hållas tillgängliga för granskning av de behöriga myndigheterna under en tid av fem år.”

b)Punkt 3 skall ersättas med följande:

”3. Medlemsstaterna får inom det egna territoriet till- låta att veterinärmedicinska läkemedel avsedda för livs- medelsproducerande djur och som endast kan fås mot veterinärrecept, lämnas ut av, eller under överinseende av, en registrerad person som svarar för kvalifikationer, registerföring och rapportering i den utsträckning som krävs enligt nationell lagstiftning. Medlemsstaterna skall underrätta kommissionen om de relevanta nationella bestämmelserna. Denna bestämmelse gäller inte utläm- nande av veterinärmedicinska läkemedel för oral eller parenteral behandling av bakterieinfektioner.”

c)Punkt 4 skall utgå.

41.Artikel 67 skall ändras på följande sätt:

a)Första stycket skall ändras på följande sätt:

i)Inledningen skall ersättas med följande:

”Utan att det påverkar tillämpningen av strängare gemenskapsrättsliga eller nationella bestämmelser i fråga om utlämnande av veterinärmedicinska läke- medel skall, av hänsyn till människors och djurs hälsa, krävas recept för utelämnande till allmänhe- ten av följande veterinärmedicinska läkemedel:”

ii)Följande led skall införas:

”aa) Veterinärmedicinska läkemedel avsedda för livsmedelsproducerande djur.

Medlemsstaterna får dock bevilja undantag från detta krav enligt de kriterier som fastställts i enlighet med förfarandet i artikel 89.2.

Medlemsstaterna får fortsätta att tillämpa natio- nella bestämmelser fram till

i)tillämpningsdatum för det beslut som anta- gits i enlighet med första stycket, eller

ii)den 1 januari 2007 om inget sådant beslut antagits senast den 31 december 2006.”

iii)I led b skall tredje strecksatsen utgå.

iv)Led d skall ersättas med följande:

”d) Officinella beredningar enligt artikel 3.2 b av- sedda för livsmedelsproducerande djur.”

b)Andra stycket skall ersättas av följande:

”Medlemsstaterna skall vidta alla nödvändiga åtgärder

avseende receptbelagda läkemedel för att se till att den mängd som föreskrivs och lämnas ut begränsas till vad som är nödvändigt för den aktuella behand- lingen eller terapin.

Dessutom krävs recept för sådana nya veterinärmedi- cinska läkemedel som innehåller en aktiv substans vars användning i veterinärmedicinska läkemedel har varit tillåten i mindre än fem år.”

42.I artikel 69 skall första stycket ersättas med följande:

”Medlemsstaterna skall se till att de personer som äger eller håller livsmedelsproducerande djur kan styrka inköp, inne- hav och administration av veterinärmedicinska läkemedel för dessa djur under en period på fem år efter administre- ringen, bl.a. när djuret slaktas under femårsperioden.”

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/79

43.I artikel 70 skall inledningen ersättas med följande:

”Genom undantag från artikel 9 och utan att det påverkar tillämpningen av artikel 67 skall medlemsstaterna se till att veterinärer som tjänstgör i en annan medlemsstat har rätt att medföra och administrera till djur mindre mängder som inte överstiger dagsbehovet av andra veterinärmedi- cinska läkemedel än immunologiska veterinärmedicinska läkemedel, om dessa läkemedel inte är godkända för an- vändning inom den medlemsstat i vilken han tjänstgör (nedan kallad ’värdlandet’), på följande villkor:”.

44.I artikel 71 punkt 1 skall följande stycke införas:

”Medlemsstaten får också åberopa bestämmelserna i första stycket för att avslå en ansökan om godkännande för för- säljning i enlighet med ett sådant decentraliserat förfarande som avses i artiklarna 31–43.”

45.I artikel 72 skall punkt 2 ersättas med följande:

”2. Medlemsstaterna får föreskriva särskilda krav för ve- terinärer och annan hälso- och sjukvårdspersonal i fråga om rapportering av misstänkta allvarliga eller oväntade biverkningar och biverkningar hos människor.”

46.Artikel 73 skall ändras på följande sätt:

a)Första stycket skall ersättas med följande:

”Medlemsstaterna skall ha ett system för säkerhetsöver- vakning för att säkerställa att lämpliga och harmonise- rade föreskrifter avseende de veterinärmedicinska läke- medel som är godkända i gemenskapen antas, med beaktande av de uppgifter som framkommit om miss- tänkta biverkningar av veterinärmedicinska läkemedel vid normal användning. Detta system skall användas för att samla in information som är av betydelse för kontrollen av veterinärmedicinska läkemedel, särskilt i fråga om sådana biverkningar hos djur och människor som är förbundna med användningen av veterinärmedi- cinska läkemedel, samt för att vetenskapligt utvärdera denna information.”

b)Efter andra stycket skall följande stycke införas:

”Medlemsstaterna skall se till att lämplig information som samlas in med hjälp av detta system överlämnas till de andra medlemsstaterna och till myndigheten. In-

formationen skall registreras i den databas som avses i

artikel 57.1	andra stycket k	i förordning	(EG)
nr 726/2004	och skall ständigt	vara tillgänglig	för

alla medlemsstater och utan dröjsmål för allmänheten.”

47.Följande artikel 73a skall läggas till:

”Artikel 73a

48.I artikel 74 andra stycket skall inledningen ersättas med följande:

”Denna kvalificerade person skall vara hemmahörande i gemenskapen och skall ansvara för följande:”

49.Artikel 75 skall ersättas med följande:

”Artikel 75

1. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall föra detaljerade register över samtliga misstänkta biverk- ningar inom gemenskapen eller i tredje land.

Uppgifterna om dessa biverkningar skall, utom i undan- tagsfall, lämnas i form av en rapport som förmedlas på elektronisk väg och i överensstämmelse med riktlinjerna i artikel 77.1.

2. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall registrera alla misstänkta allvarliga biverkningar och bi- verkningar hos människor som kan hänföras till använd- ningen av veterinärmedicinska läkemedel och som har kommit till dennes kännedom, samt omgående rapportera dem till den behöriga myndigheten i den medlemsstat där biverkningen inträffat, och senast 15 dagar efter det att informationen mottogs.

Innehavaren av godkännandet för försäljning skall också registrera alla misstänkta allvarliga biverkningar och bi- verkningar hos människor som kan knytas till använd- ningen av veterinärmedicinska läkemedel, som denne rim- ligen borde känna till, och omgående rapportera dem till den behöriga myndigheten i den medlemsstat där händel- sen inträffat, och senast 15 dagar efter det att informatio- nen mottogs.

3. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall se till att alla misstänkta allvarliga eller oförutsedda biverk- ningar och misstänkta biverkningar hos människor och varje misstänkt överföring av ett smittämnen via ett vete- rinärmedicinska läkemedel som inträffar i tredje land om- gående och senast 15 dagar efter det att informationen mottogs rapporteras i enlighet med de riktlinjer som avses i artikel 77.1, så att de finns tillgängliga för myndigheten och de behöriga myndigheterna i de medlemsstater där det veterinärmedicinska läkemedlet är godkänt för försäljning.

L 136/80	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

4.Med avvikelse från punkterna 2 och 3 skall inneha- varen av godkännandet för försäljning av ett veterinär- medicinskt läkemedel som omfattas av direktiv 87/22/EEG eller som har omfattats av förfarandet för godkännande för försäljning enligt artiklarna 31 och 32 i det här direktivet eller som omfattas av förfarandena i artiklarna 36, 37 och

38i det här direktivet, dessutom se till att alla misstänkta allvarliga biverkningar och biverkningar hos människor som inträffar inom gemenskapen rapporteras så att dessa uppgifter finns tillgängliga för referensmedlemsstaten eller för en behörig myndighet som utsetts till referensmedlems- stat. Referensmedlemsstaten skall ansvara för analys och uppföljning av sådana biverkningar.

5.Om inte andra krav har fastställts som villkor för godkännandet för försäljning, eller fastställts senare i enlig- het med de riktlinjer som avses i artikel 77.1, skall rap- porter om alla biverkningar överlämnas till de behöriga myndigheterna i form av en periodisk säkerhetsrapport, omedelbart efter begäran eller åtminstone var sjätte månad efter det att godkännandet för försäljning beviljades fram till utsläppandet på marknaden. Periodiska säkerhetsrap- porter skall även överlämnas omedelbart efter begäran eller åtminstone var sjätte månad under de första två åren efter det första utsläppandet på marknaden och en gång om året under de följande två åren. Därefter skall rapporterna över- lämnas vart tredje år eller omedelbart efter begäran.

De periodiska säkerhetsrapporterna skall innehålla en ve- tenskaplig utvärdering av det veterinärmedicinska läkemed- lets risk/nyttaförhållande.

6.Ändringar i punkt 5 kan antas i enlighet med för- farandet i artikel 89.2 mot bakgrund av den erfarenhet som vunnits i samband med tillämpningen.

7.Efter det att godkännandet för försäljning beviljats får innehavaren av detta godkännande begära en ändring av de perioder som avses i punkt 5 i denna artikel, i enlighet

med förfarandet i kommissionens förordning (EG) nr 1084/2003 (*).

8. Innehavare av godkännanden för försäljning får inte ge allmänheten information som rör säkerhetsövervak- ningen om dennes godkända veterinärläkemedel, utan att först eller vid samma tillfälle underrättat den behöriga myndigheten.

Innehavaren av godkännandet för försäljning skall alltid se till att informationen presenteras objektivt och utan att vara missledande.

Medlemsstaterna skall vidta nödvändiga åtgärder för att se till att en innehavare av ett godkännande för försäljning

som åsidosätter dessa skyldigheter kan bli föremål för ef- fektiva, proportionella och avskräckande påföljder.

___________

(*)EUT L 159, 27.6.2003, s. 1.”

50.Artikel 76.1 skall ersättas med följande:

”1. Myndigheten skall tillsammans med medlemssta- terna och kommissionen upprätta ett nätverk för databe- handling för att underlätta utbytet av information om sä- kerhetsövervakningen av veterinärmedicinska läkemedel som saluförs inom gemenskapen, i syfte att låta alla behö- riga myndigheter ta del av informationen samtidigt.”

51.Artikel 77.1 andra stycket skall ersättas med följande:

”I enlighet med riktlinjerna skall innehavaren av godkän- nandet för försäljningen vid översändandet av rapporterna om biverkningar använda en internationellt vedertagen ve- terinärmedicinsk terminologi.

Kommissionen skall offentliggöra dessa riktlinjer och de skall utformas med hänsyn till det internationella harmo- niseringsarbete som utförs på säkerhetsövervakningens område.”

52.Artikel 78 skall ändras på följande sätt:

a)Punkt 2 skall ersättas med följande:

”2. Om en brådskande åtgärd är nödvändig för att skydda djurs eller människors hälsa får den berörda medlemsstaten tillfälligt återkalla godkännandet för för- säljning av ett veterinärmedicinskt läkemedel, förutsatt att myndigheten, kommissionen och övriga medlems- stater underrättas om detta senast följande vardag.”

b)Följande punkt skall läggas till:

”3. När myndigheten underrättas i enlighet med punkterna 1 och 2 skall den lämna sitt yttrande så snabbt som möjligt beroende på hur brådskande frågan är.

På grundval av detta yttrande kan kommissionen begära att alla medlemsstater där det veterinärmedicinska läke- medlet saluförs omedelbart vidtar tillfälliga åtgärder.

Slutliga åtgärder skall antas i enlighet med det för- farande som avses i artikel 89.3.”

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/81

53.Artikel 80 skall ändras på följande sätt:

a)Punkt 1 skall ersättas med följande:

”1. Den behöriga myndigheten i den berörda med- lemsstaten skall genom upprepade inspektioner och vid behov inspektioner utan förvarning och, när det är lämpligt, genom att ge ett officiellt läkemedelslaborato- rium eller ett annat laboratorium som anvisats för detta ändamål i uppdrag att göra stickprovskontroller se till att de rättsliga kraven i fråga om veterinärmedicinska läkemedel uppfylles.

Den behöriga myndigheten får också utan förvarning genomföra inspektioner hos tillverkare av aktiva sub- stanser som används som utgångsmaterial vid tillverk- ning av veterinärmedicinska läkemedel och i lokaler som tillhör innehavare av godkännanden för försälj- ning, om den anser att det finns skäl att förmoda att bestämmelserna i artikel 51 inte följs. Sådana inspek- tioner får också göras på begäran av en annan med- lemsstat, kommissionen eller myndigheten.

För att kontrollera att de uppgifter som lämnats för erhållande av ett intyg om överensstämmelse är för-

enliga med monografierna i Europeiska farmakopén får standardiseringsorganet för nomenklatur och kva- litetsnormer enligt konventionen om utarbetande av en europeisk farmakopé (*) (Europeiska direktionen för läkemedelskvalitet) vända sig till kommissionen eller myndigheten för att begära en sådan inspektion när utgångsmaterialet är föremål för en monografi i Euro- peiska farmakopén.

Den behöriga myndigheten i den berörda medlemssta- ten får göra en inspektion hos en tillverkare av utgångs- material på tillverkarens egen begäran.

Sådana inspektioner skall genomföras av bemyndigade tjänstemän vid den behöriga myndigheten, med befo- genhet att

a)inspektera enheter för tillverkning och försäljning och varje laboratorium som innehavare av tillverk- ningstillstånd har anförtrott uppgiften att svara för de kontroller som avses i artikel 24,

b)ta prov även med syfte att få en oberoende analys utförd av ett officiellt läkemedelslaboratorium eller av ett annat laboratorium som en medlemsstat an- visat för detta ändamål,

c)granska alla handlingar av betydelse för inspektionen under iakttagande av de bestämmelser som gällde i medlemsstaterna den 9 oktober 1981 gäller i med- lemsstaterna och som innebär inskränkningar i rät- ten att kräva beskrivning av tillverkningsmetod,

d)inspektera affärslokaler, register och dokument hos innehavarna av godkännanden för försäljning eller

hos varje företag som av innehavaren fått i uppdrag att genomföra de åtgärder som beskrivs i avdelning VII, särskilt i artiklarna 74 och 75.

___________

(*)EGT L 158, 25.6.1994, s. 19.”

b)Punkt 3 skall ersättas med följande:

”3. Efter varje sådan inspektion som avses i punkt 1 skall de godkända företrädare som företräder den behö- riga myndigheten rapportera huruvida de principer och riktlinjer för god tillverkningssed som avses i artikel 51, eller i förekommande fall, de krav som anges i avdel- ning VII efterlevs. Innehållet i dessa rapporter skall överlämnas till den tillverkare eller innehavare av god- kännande för försäljning som varit föremål för inspek- tionen.”

c)Följande punkter skall läggas till:

Om en inspektion görs på begäran av Europeiska far- makopén skall det, om det är tillämpligt, utfärdas ett intyg om överensstämmelse med monografin i farma- kopén.

6.Medlemsstaterna skall införa de intyg om god till- verkningssed som de utfärdar i en gemenskapsdatabas som myndigheten skall föra på gemenskapens vägnar.

54.Artikel 82 skall ersättas med följande:

”Artikel 82

1.Om en medlemsstat anser det nödvändigt av hänsyn till djurs eller människors hälsa, får den ålägga innehavaren av godkännandet för försäljning av ett immunologiskt ve- terinärmedicinskt läkemedel att, innan läkemedlet sätts i omlopp, lämna in prover på produkten och/eller läkemed- let för analys vid ett officiellt laboratorium för läkemedels- kontroller.

L 136/82	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

2. På de behöriga myndigheternas begäran skall inneha- varen av godkännandet för försäljning skyndsamt tillhan- dahålla de prov som avses i punkt 1 tillsammans med de undersökningsprotokoll som avses i artikel 81.2.

Den behöriga myndigheten skall informera övriga med- lemsstater där det veterinärmedicinska läkemedlet är god- känt och Europeiska direktionen för läkemedelskvalitet om sin avsikt att kontrollera den eller de aktuella satserna.

I så fall får inte de behöriga myndigheterna i en annan medlemsstat tillämpa bestämmelserna i punkt 1.

3. Efter att ha granskat de undersökningsprotokoll som avses i artikel 81.2 skall det laboratorium som har ansvaret för undersökningarna, på de tillhandahållna proverna göra om samtliga prov som tillverkaren genomfört på den fär- diga produkten i enlighet med bestämmelserna om detta i akten för beviljandet av ett godkännande för försäljning.

Förteckningen över de prover som skall göras om av det laboratorium som har ansvaret för undersökningen kan begränsas till de mest motiverade proven, under förutsätt- ning att medlemsstaterna är eniga om det, och i förekom- mande fall i samråd med Europeiska direktionen för läke- medelskvalitet.

För sådana veterinärmedicinska immunologiska läkemedel som är föremål för ett godkännande för försäljning enligt förordning (EG) nr 726/2004 får förteckningen över de prover som skall upprepas inte begränsas utan tillstyr- kande av myndigheten.

4.Samtliga berörda medlemsstater skall godta resultaten av dessa prover.

5.Medlemsstaterna skall, utom när kommissionen har fått meddelande om att analyserna kräver längre tid, se till att ifrågavarande undersökning slutförs inom 60 dagar efter det att proverna mottagits.

Den behöriga myndigheten skall inom samma tidsfrist meddela resultaten av dessa prover till de berörda med- lemsstaterna, Europeiska direktionen för läkemedelskva- litet, innehavaren av godkännandet och i förekommande fall även tillverkaren.

Om en behörig myndighet konstaterar att en sats av ett veterinärmedicinskt immunologiskt läkemedel inte över- ensstämmer med tillverkarens undersökningsprotokoll eller med de villkor som fastställts för beviljande av godkän- nande för försäljning skall den vidta alla nödvändiga åt- gärder gentemot innehavaren av godkännandet för försälj- ning och i förekommande fall tillverkaren, samt informera

andra medlemsstater där det veterinärmedicinska läkemed- let är godkänt.”

55.Artikel 83 skall ändras på följande sätt:

a)Punkt 1 skall ändras på följande sätt:

i)Inledningen skall ersättas med följande:

”De behöriga myndigheterna i medlemsstaterna skall tillfälligt återkalla, upphäva, dra tillbaka eller ändra godkännandet för försäljning om följande står klart:”

ii)Led a skall ersättas med följande:

”a) Risk/nyttaförhållandet är ogynnsamt för det ve- terinärmedicinska läkemedlet vid den använd- ning som godkänts, särskilt med hänsyn till dju- rens hälsa och välbefinnande och konsuments- äkerheten, om godkännandet gäller veterinär- medicinska läkemedel för zooteknisk använd- ning.”

iii)Led e andra stycket skall utgå.

iv)Led f skall ersättas med följande:

”f) De uppgifter som har lämnats i ansökningshand- lingarna i enlighet med artiklarna 12–13d och artikel 27 är oriktiga.”

v)Led h skall utgå.

vi)Följande andra stycke skall läggas till:

”I avvaktan på gemenskapsregler får de behöriga myndigheterna vägra meddela godkännande för ett veterinärmedicinskt läkemedel, om detta är nödvän- digt för att skydda folkhälsan, konsumenternas hälsa eller djurens hälsa.”

b)Punkt 2 skall ändras enligt följande:

i)Inledningen skall ersättas med följande:

”De behöriga myndigheterna i medlemsstaterna skall tillfälligt återkalla, upphäva, dra tillbaka eller ändra godkännandet för försäljning om det står klart att”

ii)Led a ersättas med följande:

”a) de uppgifter till stöd för ansökan som avses i artiklarna 12–13d inte har ändrats i enlighet med artikel 27.1 och 27.5,”

30.4.2004	SV	Europeiska unionens officiella tidning	L 136/83

56.I artikel 84 skall punkt 1 a ersättas med följande:

”a) det står klart att nytta/riskförhållandet är ogynnsamt för det veterinärmedicinska läkemedlet vid den använd- ning som godkänts, särskilt med hänsyn till nyttan för djurens hälsa och välbefinnande samt till säkerheten och fördelarna för konsumenternas hälsa, om godkän- nandet gäller veterinärmedicinska läkemedel för zoo- teknisk användning,”

57.I artikel 85 skall följande punkt läggas till:

”3. Medlemsstaterna skall förbjuda reklam riktad till all- mänheten för veterinärmedicinska läkemedel som

a)i enlighet med artikel 67 är receptbelagda,

b)innehåller psykotropa eller narkotiska ämnen som dem som omfattas av Förenta nationernas konventioner från 1961 och 1971.”

58.I artikel 89 skall punkterna 2 och 3 ersättas med följande:

”2. När det hänvisas till denna punkt skall artiklarna 5 och 7 i beslut 1999/468/EG tillämpas, med beaktande av bestämmelserna i artikel 8 i det beslutet.

Den tid som avses i artikel 5.6 i beslut 1999/468/EG skall vara tre månader.

3. När det hänvisas till denna punkt skall artiklarna 4 och 7 i beslut 1999/468/EG tillämpas, med beaktande av bestämmelserna i artikel 8 i det beslutet.

Den tid som avses i artikel 4.3 i beslut 1999/468/EG skall vara en månad.

4. Den ständiga kommittén skall själv anta sin arbets- ordning. Denna arbetsordning skall offentliggöras.”

59.Artikel 90 skall ersättas med följande:

”Artikel 90

Medlemsstaterna skall vidta alla åtgärder som är nödvän- diga för att se till att de berörda behöriga myndigheterna utbyter lämplig information, i synnerhet sådan som är av betydelse för att se till att kraven för de tillstånd som avses i artikel 44, de intyg som avses i artikel 80.5 eller för godkännanden för försäljning uppfylls.

På motiverad begäran skall medlemsstaterna utan dröjsmål till de behöriga myndigheterna i en annan medlemsstat överlämna de rapporter som avses i artikel 80.3.

Resultaten av de inspektioner som avses i artikel 80.1 och som genomförs av inspektörer från den berörda medlems- staten skall vara giltiga i gemenskapen.

I sådana undantagsfall då en medlemsstat av tungt vägande skäl med hänsyn till människors eller djurs hälsa, inte kan godta resultatet av en inspektion enligt artikel 80.1, skall den medlemsstaten skyndsamt underrätta kommissionen och myndigheten. Myndigheten skall underrätta den be- rörda medlemsstaten.

När kommissionen underrättas om dessa tungt vägande skäl kan den, efter samråd med de berörda medlemssta- terna, begära att inspektören vid den behöriga kontroll- myndigheten genomför en ny inspektion; denne inspektör får då åtföljas av två inspektörer från medlemsstater som inte berörs av meningsskiljaktigheten.”

60.Artikel 94 tredje stycket skall ersättas med följande:

”Beslut om att bevilja eller upphäva ett godkännande för försäljning skall offentliggöras.”

61.Artikel 95 skall ersättas med följande:

”Artikel 95

Medlemsstaterna skall inte tillåta livsmedel som härrör från försöksdjur som ingått i läkemedelsförsök, om inte de be- höriga myndigheterna har fastställt en lämplig karenstid. En sådan karenstid skall

a)vara åtminstone så lång som den tid som avses i artikel 11.2, när så är lämpligt justerad med en säkerhetsfaktor med hänsyn till vilken substans som prövas, eller

b)om maximalt tillåtna resthalter som har fastställts av gemenskapen i enlighet med bestämmelserna i förord- ning (EEG) nr 2377/90, säkerställa att detta gränsvärde inte kommer att överskridas i livsmedlen.”

62.Följande artiklar skall införas:

”Artikel 95a

Medlemsstaterna skall se till att det finns lämpliga system för insamling av oanvända veterinärmedicinska läkemedel eller vars sista förbrukningsdag har gått ut.

Artikel 95b

Om ett läkemedel skall godkännas i enlighet med förord- ning (EG) nr 726/2004 och den vetenskapliga kommittén i sitt yttrande hänvisar till de rekommenderade villkor eller begränsningar avseende säker och effektiv användning av det veterinärmedicinska läkemedlet som avses i artikel 34.4 d i den förordningen skall ett beslut som riktas till med- lemsstaterna antas i enlighet med förfarandet i artiklarna 37 och 38 i det här direktivet, för genomförandet av dessa villkor eller begränsningar.”

L 136/84	SV	Europeiska unionens officiella tidning	30.4.2004

Artikel 2

De skyddsperioder som avses i artikel 1.6, som ändrar artikel 13 i direktiv 2001/82/EG, är inte tillämpliga på referensläke- medel för vilka en ansökan om godkännande lämnats in före det datum för införlivande som avses i artikel 3 första stycket.

Artikel 3

Medlemsstaterna skall sätta i kraft de bestämmelser och andra författningar som är nödvändiga för att följa detta direktiv senast den 30 oktober 2005. De skall genast underrätta kommissionen om detta.

Artikel 4

Detta direktiv träder i kraft samma dag som det offentliggörs i

Europeiska unionens officiella tidning.

Artikel 5

Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.
Utfärdat i Strasbourg den 31 mars 2004.
På Europaparlamentets vägnar	På rådets vägnar
P. COX	D. ROCHE
Ordförande	Ordförande